Semaglutida para el aumento de peso por antipsicóticos: ensayos con clozapina y olanzapina

Los antipsicóticos de segunda generación, como la clozapina y la olanzapina, aumentan el riesgo de obesidad, prediabetes y diabetes tipo 2.^[1] Dos ensayos aleatorizados daneses publicados en JAMA Psychiatry en 2025 y 2026 encontraron que añadir semaglutida a estos medicamentos hizo perder unos 9 kg más que el placebo en 6 a 7 meses, sin empeorar los síntomas psiquiátricos.^[1][2] Un metaanálisis en red de 2026 con 95 ensayos situó a la semaglutida en primer lugar entre 39 medicamentos probados para el aumento de peso relacionado con antipsicóticos, con unos 11 kg más de pérdida que el placebo.^[6] Aquí verás qué encontraron esos ensayos, cómo se compara la semaglutida con la metformina y otras opciones más antiguas, y los puntos de seguridad que importan si tomas clozapina.

La respuesta corta

• La semaglutida produce una pérdida de peso considerable en este grupo. Dos ensayos controlados con placebo en personas que tomaban antipsicóticos de segunda generación encontraron cada uno unos 9,2 kg más de pérdida de peso con semaglutida 1 mg a la semana.^[1][2]
• Ocupa el primer lugar entre los medicamentos probados. En 95 ensayos, la diferencia de peso frente al placebo fue de −10,98 kg con semaglutida, −5,43 kg con liraglutida, −3,95 kg con topiramato, −3,86 kg con metformina y −2,97 kg con exenatida.^[6]
• Los síntomas psiquiátricos no empeoraron. Ninguno de los dos ensayos encontró diferencias en las puntuaciones de síntomas de esquizofrenia, y los efectos adversos psiquiátricos fueron similares a los del placebo.^[1][2]
• Los efectos secundarios habituales siguen ahí, y el estreñimiento importa más en este caso. En estos ensayos, la semaglutida multiplicó aproximadamente por tres el riesgo de estreñimiento.^[7] La clozapina ya lleva una advertencia de la FDA por enlentecimiento intestinal grave, así que la combinación requiere vigilancia.^[10]
• El peso vuelve si se suspende. Un año después de terminar un tratamiento de 16 semanas con liraglutida, la mayor parte de las mejoras metabólicas había desaparecido.^[5]

Por qué los antipsicóticos hacen subir de peso y por qué importa

Los ensayos que se describen más abajo señalan que las personas con esquizofrenia tienen un “riesgo elevado de obesidad, prediabetes y diabetes tipo 2, lo que contribuye a una mayor morbilidad cardiovascular y a una mortalidad prematura”.^[1] El ensayo más antiguo con liraglutida indica que las personas con esquizofrenia tienen una tasa de mortalidad de 2 a 3 veces mayor, sobre todo por enfermedad cardíaca, y que los intentos anteriores de contrarrestar el aumento de peso por antipsicóticos habían tenido “efectos limitados”.^[4]

Cambiar de antipsicótico no siempre es una opción. La clozapina, por ejemplo, está aprobada por la FDA para “pacientes con esquizofrenia grave que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar”.^[10] Así que, para muchas personas, la verdadera pregunta es cómo controlar el peso sin dejar el medicamento que las mantiene estables.

Los ensayos de semaglutida de 2025–2026

HISTORI fue el ensayo más grande. Se realizó en servicios comunitarios de salud mental de dos regiones de Dinamarca, y el 96% de las personas con semaglutida lo completó. La semaglutida bajó la HbA1c 0,46 puntos porcentuales, y el 81% de quienes la tomaban alcanzó una HbA1c inferior al 5,7%, frente al 19% con placebo. El colesterol HDL subió y los triglicéridos bajaron. La calidad de vida física mejoró 3,75 puntos en el SF-36, pero “no hubo un efecto significativo en las puntuaciones de calidad de vida mental ni en la puntuación PANSS-6”, la escala de síntomas de esquizofrenia.^[2] Un análisis posterior estimó que aproximadamente la mitad de la mejora en la calidad de vida física en la semana 30 se debió a la propia pérdida de peso, pero ese efecto indirecto “no fue estadísticamente significativo”, así que es un indicio y no un hallazgo.^[3]

El ensayo de Sass se centró en personas en una etapa más temprana: dentro de los cinco años desde que empezaron la clozapina o la olanzapina, y con el azúcar en sangre apenas empezando a subir. En la semana 26, el 43% de las personas con semaglutida tenía una HbA1c en el rango de bajo riesgo (inferior al 5,4%), frente al 3% con placebo. Los autores no encontraron “diferencias en los niveles de lípidos, la función hepática, la presión arterial ni los síntomas psiquiátricos”.^[1] Plantean la semaglutida como una posible intervención temprana, iniciada antes de que aparezca la diabetes.

Un metaanálisis de 2026 combinó tres ensayos de semaglutida (258 personas, 1,0–2,0 mg durante 26–36 semanas) y encontró una pérdida de peso de −11,32 kg y una HbA1c de −0,37% frente al placebo. No se habían publicado ensayos de tirzepatida en esta población.^[7]

Cómo se compara la semaglutida con la metformina y otras opciones

La comparación más completa es un metaanálisis en red de 2026 publicado en JAMA Psychiatry, con 95 ensayos aleatorizados (5898 personas) que probaron 39 medicamentos para bajar de peso en personas que toman antipsicóticos por trastornos del espectro de la esquizofrenia.^[6]

Solo la semaglutida y la metformina produjeron un cambio de peso del 5% o más, que los autores consideraron clínicamente relevante. La revisión no encontró “preocupaciones importantes por efectos adversos gastrointestinales ni por abandono temprano del estudio” con ninguno de los medicamentos.^[6] La metformina tiene muchos más ensayos detrás y es barata, por eso muchos psiquiatras todavía la prueban primero. La semaglutida produce aproximadamente el triple de pérdida de peso, pero se basa en solo tres ensayos.

La evidencia anterior sobre GLP-1 venía de la liraglutida. En un ensayo de 2017 con 103 personas que tomaban clozapina u olanzapina y tenían prediabetes, 16 semanas de liraglutida diaria redujeron el peso 5,3 kg más que el placebo, y el 63,8% alcanzó una tolerancia normal a la glucosa, frente al 16,0% con placebo.^[4]

Qué pasa después de suspenderla

El ensayo de liraglutida siguió a los participantes durante un año después de terminar las 16 semanas de tratamiento. El peso fue subiendo poco a poco, aunque seguían pesando 3,8 kg menos que el grupo placebo. La glucosa en ayunas, la HbA1c y los lípidos “habían vuelto cada uno a sus niveles iniciales”.^[5] Un estudio abierto australiano de semaglutida en personas que tomaban clozapina u olanzapina encontró el mismo patrón: −9,8% del peso corporal a las 24 semanas, que bajó a −5,1% un año después de suspender el medicamento.^[9]

Esto coincide con lo que ocurre en la población general, como explicamos en nuestra revisión sobre la recuperación de peso al suspender un GLP-1. Para alguien que va a tomar clozapina durante años, un GLP-1 debería verse como un tratamiento a largo plazo y no como un ciclo corto.

Puntos de seguridad para personas que toman antipsicóticos

Estreñimiento y clozapina

En los ensayos de semaglutida combinados, el medicamento aumentó el riesgo de estreñimiento (razón de riesgo 3,23), vómitos (2,57) y dolor abdominal (2,93), sin aumento de los efectos adversos graves.^[7] Esto requiere especial atención con la clozapina, porque su propia ficha técnica incluye una advertencia por enlentecimiento intestinal:

“Se han producido reacciones adversas gastrointestinales graves con el uso de CLOZARIL, principalmente debido a sus potentes efectos anticolinérgicos y a la hipomotilidad gastrointestinal resultante. En la experiencia posterior a la comercialización, los efectos notificados van desde el estreñimiento hasta el íleo paralítico.”

— CLOZARIL (clozapina), ficha técnica de EE. UU. §5.7, DailyMed

Por su parte, la ficha técnica de Wegovy advierte que la semaglutida “causa un retraso del vaciamiento gástrico y, por lo tanto, puede afectar la absorción de los medicamentos orales que se administran de forma concomitante”, y recomienda más vigilancia con los medicamentos orales “que tienen un índice terapéutico estrecho o que requieren vigilancia clínica”.^[11] Ninguna de las dos fichas trata la combinación directamente, así que quien añada semaglutida a la clozapina, al litio o a otro medicamento que necesite análisis de sangre periódicos debería acordar con su médico un plan para vigilar el ritmo intestinal y los niveles del medicamento. Para medidas prácticas contra el estreñimiento, consulta nuestro protocolo para el estreñimiento con GLP-1. Si tomas litio, consulta los GLP-1 con litio y estabilizadores del ánimo.

Salud mental

Ninguno de los dos ensayos aleatorizados encontró que la semaglutida empeorara los síntomas psicóticos. En el ensayo de Sass, “los efectos adversos psiquiátricos fueron similares entre los grupos”.^[1] HISTORI no reportó cambios en las puntuaciones de síntomas, y el número de efectos adversos graves no difirió entre los grupos, aunque unas pocas personas con semaglutida fueron hospitalizadas con más frecuencia que las del grupo placebo.^[2] Los ensayos fueron pequeños y duraron menos de un año, así que no se pueden descartar efectos psiquiátricos raros. Para la evidencia más amplia, consulta los GLP-1, la depresión y el riesgo suicida.

¿Podría reducir la mortalidad? Lo que sugieren los datos observacionales

Las personas con esquizofrenia tienen una tasa de mortalidad de 2 a 3 veces mayor que la población general, sobre todo por enfermedad cardíaca.^[4] Un estudio de 2026 con más de 1,5 millones de adultos emparejados por puntuación de propensión comparó a personas que empezaban un medicamento GLP-1 con personas que empezaban un inhibidor de SGLT2, con grupos separados para personas con y sin enfermedad mental grave (trastorno bipolar, depresión mayor o esquizofrenia). Entre las personas con enfermedad mental grave, las muertes en cuatro años fueron menores en el grupo de GLP-1: 4,91% frente a 6,45% (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,76). Los autores señalaron que el beneficio estuvo “impulsado por la semaglutida y la tirzepatida”.^[8]

Se trata de un estudio observacional de historias clínicas. Compara dos medicamentos activos, no un GLP-1 frente a ningún tratamiento, y el resultado principal agrupa el trastorno bipolar, la depresión y la esquizofrenia. Los resultados para personas con diabetes y para la esquizofrenia por separado provienen de análisis de sensibilidad y exploratorios. Muestra una asociación, no una prueba de que el medicamento causara la menor mortalidad, y los autores piden ensayos aleatorizados.

Un segundo estudio de 2026, en The Lancet Psychiatry, analizó las crisis psiquiátricas en lugar de las muertes. Entre 70 257 adultos de EE. UU. con esquizofrenia y diabetes tipo 2, empezar un medicamento GLP-1 se asoció con menos hospitalizaciones psiquiátricas que no empezarlo (HR 0,76) o que empezar un inhibidor de DPP-4 (0,82) o un inhibidor de SGLT2 (0,83), y con menos visitas psiquiátricas a urgencias. Los autores advierten que “la posible confusión residual y el sesgo de selección limitan la generalización”, y que usar los GLP-1 como tratamiento psiquiátrico requeriría ensayos aleatorizados.^[12]

Cómo conseguir la receta y la cobertura

Ninguna ficha técnica de la FDA incluye el aumento de peso por antipsicóticos como indicación. Wegovy está aprobado para adultos “con obesidad” o “con sobrepeso en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso”,^[11] y muchas personas que toman clozapina u olanzapina cumplen esos criterios. La prediabetes, que tenían la mayoría de los participantes de estos ensayos, puede contar en algunas reglas de cobertura. El GLP-1 Bridge temporal de Medicare, por ejemplo, acepta un IMC de 27 o más con prediabetes. Consulta qué te descalifica para la semaglutida para conocer las reglas de la ficha técnica y la cobertura de seguros para GLP-1 para ver cómo manejan Medicaid y los planes comerciales las recetas para bajar de peso. Los ensayos usaron semaglutida 1,0 mg semanal, no la dosis de 2,4 mg de Wegovy, y ninguno probó semaglutida compuesta.

En resumen

Para las personas que necesitan clozapina u olanzapina y están subiendo de peso, la semaglutida tiene ahora la evidencia aleatorizada más sólida de cualquier medicamento añadido. Eso significa unos 9–11 kg más de pérdida de peso que con placebo, mejor control del azúcar en sangre y, hasta ahora, ninguna señal de que empeore los síntomas psiquiátricos. Los ensayos son pequeños y cortos, el estreñimiento requiere vigilancia con la clozapina y los beneficios se pierden al suspender el medicamento. Es una decisión que deben tomar juntos el psiquiatra y el médico que receta, no un motivo para cambiar o suspender el antipsicótico.