Retatrutida para MASH/MASLD: revisión de evidencia

La respuesta honesta: la retatrutida no está aprobada por la FDA para MASH, MASLD ni ninguna otra indicación. El único dato humano en enfermedad por hígado graso es un único subestudio de Fase 2a (n=98) que midió la grasa hepática por MRI-PDFF a las 24 semanas^[1]. No existe un ensayo de Fase 3 de retatrutida en MASH publicado hasta 2026-05-17.

De un vistazo

• La retatrutida es el agonista triple GIP/GLP-1/glucagón en investigación de Eli Lilly. No está aprobada para ninguna indicación, incluyendo MASH / MASLD.
• El único dato humano en MASLD es Sanyal et al., Nat Med 2024 (PMID 38858523): un subestudio de Fase 2a de 48 semanas en 98 adultos con obesidad y ≥10% de grasa hepática^[1].
• A las 24 semanas, la reducción relativa media de grasa hepática fue de −42.9% (1 mg), −57.0% (4 mg), −81.4% (8 mg), −82.4% (12 mg) frente a +0.3% con placebo (todos P < 0.001)^[1].
• Normalización de grasa hepática (<5%) a las 24 semanas: 27% / 52% / 79% / 86% en las cuatro dosis frente a 0% con placebo^[1].
• La Fase 2a de Sanyal utilizó MRI-PDFF, no biopsia. Los criterios de resolución de MASH y mejora de fibrosis no fueron evaluados.
• La opción aprobada por la FDA actualmente para MASH confirmado por biopsia con fibrosis F1B–F3 es Rezdiffra (resmetirom), aprobada en marzo de 2024^[11]. La semaglutida (Wegovy) fue aprobada para MASH en agosto de 2025 basándose en ESSENCE Fase 3^[3].
• La retatrutida compuesta para MASH no es una vía legítima: no está en la lista de sustancias a granel de la FDA, carece de paquete de seguridad revisado por la FDA y se encuentra en investigación activa.

Qué significan MASH y MASLD

MASLD (esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica) es la nomenclatura de 2023 para lo que antes se llamaba NAFLD — acumulación excesiva de grasa en el hígado (≥5% de los hepatocitos) en un paciente con al menos un factor de riesgo cardiometabólico (sobrepeso/obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión, dislipidemia). MASH(esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica) es la forma más avanzada: hígado graso más inflamación y daño de hepatocitos (ballooning) en biopsia. La MASH puede progresar a través de los estadios de fibrosis F1 → F2 → F3 → F4 (cirrosis), y los estadios más altos de fibrosis impulsan el riesgo de mortalidad relacionada con el hígado. Consulta nuestra revisión de evidencia de Wegovy en MASH para ver el cambio de terminología en detalle y los resultados de ESSENCE Fase 3.

Dónde se encuentra la retatrutida

La retatrutida es experimental. El programa de Fase 3 en obesidad (TRIUMPH) está en curso; TRIUMPH-4 reportó resultados en diciembre de 2025 para obesidad + osteoartritis de rodilla. No hay un ensayo de Fase 3 dedicado a retatrutida en MASH divulgado públicamente hasta 2026-05-17. La única evidencia humana en MASLD es el subestudio de Fase 2a de Sanyal anidado dentro del programa principal de Fase 2 en obesidad^[1]. Para el conjunto más amplio de evidencia sobre retatrutida (pérdida de peso en Fase 2, TRIUMPH-4, mecanismo y consideraciones de acceso), consulta nuestra revisión de evidencia del agonista triple retatrutida y la evidencia antes y después de TRIUMPH-1.

Qué mostró la Fase 2a de Sanyal

Sanyal et al., Nat Med 2024 (PMID 38858523), reportó un subestudio de Fase 2a aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de retatrutida subcutánea semanal en adultos con MASLD relacionada con la obesidad^[1]. Diseño y resultados verificados:

• Tamaño muestral: n = 98 (subestudio del ensayo de obesidad de Fase 2 de 48 semanas en participantes con MASLD y ≥10% de grasa hepática)
• Dosis: 1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg por vía subcutánea una vez por semana, o placebo
• Duración: 48 semanas de tratamiento
• Variable principal: cambio relativo medio desde el inicio en grasa hepática medida por MRI-PDFF a las 24 semanas

El cambio relativo medio en grasa hepática a las 24 semanas fue de −42.9% (1 mg), −57.0% (4 mg), −81.4% (8 mg), −82.4% (12 mg) frente a +0.3% con placebo (todos P < 0.001 frente a placebo)^[1]. La normalización de grasa hepática (definida como <5%) a las 24 semanas se logró en el 27% / 52% / 79% / 86% de los participantes en las cuatro ramas de retatrutida frente a 0% en placebo^[1].

Dos advertencias importantes: (1) la variable principal se midió por MRI-PDFF, un biomarcador de imagen para el contenido de grasa hepática, no por biopsia hepática pareada. La resolución de MASH y la mejora de fibrosis — los criterios histológicos que la FDA ha utilizado para aprobar resmetirom y semaglutida en MASH — no fueron evaluados. (2) El resumen de la Fase 2a no desglosa las tasas de eventos adversos ni de discontinuación específicamente dentro del subestudio MASLD; los datos de seguridad del programa principal de obesidad Fase 2 están en Jastreboff 2023 NEJM (PMID 37366315).

Comparador aprobado por la FDA: resmetirom (Rezdiffra), MAESTRO-NASH

El 14 de marzo de 2024, la FDA otorgó aprobación acelerada al resmetirom (Rezdiffra), un agonista del receptor beta de la hormona tiroidea, como el primer fármaco jamás aprobado para MASH^[11]. La aprobación se basó en MAESTRO-NASH (Harrison et al., NEJM 2024, PMID 38324483; NCT03900429), un ensayo de Fase 3 con 966 adultos con MASH confirmado por biopsia y fibrosis F1B, F2 o F3^[2].

• Resolución de NASH sin empeoramiento de la fibrosis a la semana 52: 25.9% (80 mg) / 29.9% (100 mg) frente a 9.7% placebo (P < 0.001 para ambas)^[2]
• Mejora de la fibrosis ≥1 estadio sin empeoramiento del puntaje de actividad NAFLD: 24.2% (80 mg) / 25.9% (100 mg) frente a 14.2% placebo (P < 0.001 para ambas)^[2]

El resmetirom es actualmente el único fármaco aprobado sobre un criterio histológico de MASH mediante biopsia pareada. Está indicado para adultos con MASH no cirrótica y fibrosis moderada-avanzada (F2/F3).

Comparación entre ensayos frente a semaglutida ESSENCE Fase 3

Sanyal et al., NEJM 2025 (ESSENCE, PMID 40305708), reportó el análisis interino a 72 semanas de semaglutida 2.4 mg semanal en Fase 3 en adultos con MASH confirmado por biopsia y fibrosis F2/F3^[3]. Hallazgos clave verificados:

• Resolución de esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis: 62.9% semaglutida frente a 34.3% placebo (diferencia estimada 28.7 puntos porcentuales; IC 95% 21.1–36.2; P < 0.001)^[3]
• Reducción de la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis: 36.8% frente a 22.4% (diferencia 14.4 pp; P < 0.001)^[3]
• Cambio medio de peso corporal: −10.5% frente a −2.0% con placebo^[3]

ESSENCE respaldó la aprobación por la FDA en agosto de 2025 de Wegovy para MASH no cirrótica con fibrosis moderada-avanzada — el primer GLP-1 con una indicación hepática aprobada por la FDA.

Comparación entre ensayos frente a tirzepatida SYNERGY-NASH Fase 2

Loomba et al., NEJM 2024 (SYNERGY-NASH, PMID 38856224), reportó el ensayo de Fase 2 de 52 semanas de tirzepatida en 190 adultos con MASH confirmado por biopsia y fibrosis F2/F3^[4]. Variable principal verificada:

• Resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis: 44% (5 mg) / 56% (10 mg) / 62% (15 mg) frente a 10% placebo (P < 0.001 para todas)^[4]

La tirzepatida aún no ha recibido una indicación aprobada por la FDA para MASH; un programa de Fase 3 está en curso.

Cómo encaja la señal de grasa hepática de la retatrutida en contexto

Los números de la Fase 2a de retatrutida son llamativos en la variable MRI-PDFF — hasta 82.4% de reducción relativa media de grasa hepática con la dosis de 12 mg, y el 86% de los participantes alcanzando el umbral de normalización <5% a las 24 semanas^[1]. Pero la reducción de MRI-PDFF no es el mismo criterio de valoración que los criterios histológicos de resolución de MASH y mejora de fibrosis que la FDA utiliza para aprobar fármacos para MASH. El resmetirom, la semaglutida y la tirzepatida llevan todos lecturas basadas en biopsia; la retatrutida solo tiene hasta ahora un biomarcador de imagen en MASLD. Si la señal de grasa hepática de la Fase 2a se traducirá en resolución histológica de MASH y mejora de fibrosis en un ensayo de Fase 3 es actualmente desconocido.

Apoyo mecanístico preclínico

Dos estudios animales recientes apoyan una justificación biológica plausible para la retatrutida en MASH:

• Viebahn 2025 (Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, PMID 41056349): en un modelo murino acelerado de esteatohepatitis inducida por dieta con atracón de fructosa, la retatrutida mejoró la histología de la esteatohepatitis^[5].
• Briand 2026 (Obesity, PMID 41741376): en modelos de MASH inducidos por dieta de obesidad en dos especies (ratón y hámster), la retatrutida produjo múltiples beneficios metabólicos^[6].

Estos son hallazgos preclínicos. Establecen plausibilidad biológica pero no predicen eficacia en humanos. Las revisiones del panorama más amplio de fármacos antiobesidad en MASLD (Concepción-Zavaleta 2025^[7]), medicamentos basados en GLP-1 (Son 2026^[8]), farmacología del receptor de glucagón (Elmendorf 2026^[9]) y diseño de multi-agonistas (Cho 2026^[10]) señalan a la retatrutida como un candidato de alto interés pero consistentemente apuntan a la ausencia de datos de resultados de Fase 3 en MASH.

Lo que aún no se sabe

1. No hay ensayo de Fase 3 de retatrutida en MASH publicado hasta 2026-05-17.
2. No hay criterio histológico confirmado por biopsia. La Fase 2a de Sanyal usó únicamente MRI-PDFF. La resolución de MASH y la mejora de fibrosis — los criterios que la FDA ha exigido consistentemente para aprobar fármacos para MASH — no han sido evaluados para retatrutida.
3. No hay datos de desenlaces hepáticos. No existen datos publicados de retatrutida sobre desarrollo de cirrosis, carcinoma hepatocelular, trasplante hepático ni mortalidad por cualquier causa en pacientes con MASH.
4. No hay ensayo cabeza a cabeza. No existe ninguna comparación aleatorizada de retatrutida frente a resmetirom, semaglutida o tirzepatida en MASH.
5. Seguridad en poblaciones específicas de MASH. La Fase 2a de Sanyal estaba anidada en el ensayo de obesidad. El agonismo del receptor de glucagón plantea preguntas mecanísticas específicamente relevantes para la seguridad hepática y glucémica que requerirán una caracterización dedicada en población MASH.

Conclusión práctica

Para un paciente con MASH confirmada por biopsia y fibrosis moderada-avanzada (F1B–F3) que quiere tratamiento farmacológico hoy, las opciones aprobadas por la FDA son resmetirom (Rezdiffra) — aprobado específicamente sobre un criterio histológico de MASH — y semaglutida 2.4 mg (Wegovy), aprobada en agosto de 2025 para MASH no cirrótica con fibrosis moderada-avanzada basándose en ESSENCE Fase 3^[3]. La tirzepatida tiene datos prometedores de Fase 2 SYNERGY-NASH pero aún no está aprobada por la FDA para MASH^[4].

La retatrutida es experimental y actualmente no se puede prescribir para MASH. La retatrutida compuesta no es una vía de acceso legítima — no está en la lista de sustancias a granel de la FDA, no ha pasado por la revisión de la FDA y se encuentra en investigación clínica activa. Los pacientes interesados en retatrutida para enfermedad por hígado graso deberían hablar con un hepatólogo sobre inscribirse en un ensayo clínico en lugar de buscar suministro compuesto.

Los pacientes preocupados por los efectos de los GLP-1 sobre el hígado también deberían ver nuestra revisión de la pregunta si los GLP-1 causan daño hepático — la evidencia de los ensayos muestra consistentemente reducción de la grasa hepática y mejora de las enzimas hepáticas, no daño.

Sobre este artículo

Las citas verbatim de la FDA y los títulos de las referencias bibliográficas se mantienen en inglés porque son citas literales de los documentos originales en inglés. Los PMIDs, los nombres de los ensayos (MAESTRO-NASH, ESSENCE, SYNERGY-NASH, TRIUMPH) y los nombres comerciales de los fármacos (Rezdiffra, Wegovy) son idénticos a la versión en inglés. Leer este artículo en inglés.