FLOW: cómo la semaglutida se volvió el primer GLP-1 aprobado para ERC diabética

El 28 de enero de 2025, la FDA aprobó Ozempic (semaglutida 1.0 mg) para reducir el riesgo de empeoramiento de la enfermedad renal, insuficiencia renal y muerte cardiovascular en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica [3]. Fue la primera vez que un agonista del receptor de GLP-1 recibió una indicación renal aprobada por la FDA. La aprobación se basó en el ensayo FLOW (Perkovic y col., NEJM 2024) [1], un ensayo aleatorizado de resultados con 3,533 pacientes que se detuvo prematuramente en octubre de 2023 porque el análisis intermedio preespecificado mostró que la semaglutida había cruzado el límite de eficacia en el compuesto renal primario. Este artículo recorre el diseño de FLOW, los resultados primarios y secundarios verificados, el lenguaje de aprobación de la FDA, y cómo la protección renal de la semaglutida se compara con la evidencia establecida de los inhibidores de SGLT2 en la misma población.

Por qué un ensayo renal para un fármaco de diabetes

La enfermedad renal diabética es la principal causa de enfermedad renal terminal en Estados Unidos. Aproximadamente el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 desarrollarán enfermedad renal crónica a lo largo de su vida, y una fracción significativa progresará a diálisis o trasplante. Hasta que comenzó la era de los inhibidores de SGLT2 con el ensayo CREDENCE en 2019, la única protección renal probada en la ERC diabética era el control estricto de la glucemia y de la presión arterial más el bloqueo del sistema renina-angiotensina — útil pero incompleto.

Los ensayos de resultados cardiovasculares de los agonistas del receptor de GLP-1 (LEADER para liraglutida [7], SUSTAIN-6 para semaglutida, REWIND para dulaglutida) habían insinuado beneficio renal en compuestos renales secundarios preespecificados, pero ningún ensayo de GLP-1 se había diseñado nunca con un resultado renal primario — hasta FLOW.

Diseño del ensayo FLOW

FLOW (NCT03819153) fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en 387 sitios en 28 países [1, 2]. El protocolo y la justificación se preespecificaron en 2023 [2]. Parámetros clave del diseño:

• Aleatorización: 1,767 a semaglutida y 1,766 a placebo (1:1) para un total de 3,533 pacientes
• Población: Adultos con diabetes tipo 2 y ERC, definida como eGFR 50-75 mL/min/1.73m² con cociente urinario de albúmina-a-creatinina (UACR) 300-5,000 mg/g, O BIEN eGFR 25 a menos de 50 mL/min/1.73m² con UACR 100-5,000 mg/g
• Fármaco: Semaglutida 1.0 mg por vía subcutánea una vez por semana (la dosis de mantenimiento utilizada en SUSTAIN-6 y la dosis estándar de Ozempic para diabetes), titulada durante 8 semanas desde 0.25 mg
• Terapia de fondo: Todos los pacientes con inhibidor de la ECA o ARA-II a la dosis máxima tolerada
• Seguimiento mediano: 3.4 años (impulsado por eventos; detenido prematuramente en el análisis intermedio preespecificado)
• Variable compuesta primaria: Eventos mayores de enfermedad renal, definidos como insuficiencia renal (eGFR persistente menor a 15 mL/min/1.73m² o inicio de terapia de reemplazo renal crónica), reducción sostenida ≥50% del eGFR respecto al valor basal, muerte renal o muerte cardiovascular

La decisión de detención temprana fue tomada por el comité independiente de monitoreo de datos en octubre de 2023 después de que se hubieran acumulado 741 de los 854 eventos primarios planificados, sobre la base de que se había cruzado el límite de eficacia preespecificado [1]. Características basales medias: edad 66.6 años, 67% varones, eGFR basal 47.0 mL/min/1.73m², HbA1c 7.8%, IMC 32 kg/m².

El resultado primario

FLOW alcanzó su variable compuesta primaria con una reducción clara y clínicamente significativa [1]:

La reducción del riesgo relativo del 24% en eventos renales mayores se traduce en una reducción del riesgo absoluto de aproximadamente 4.5 puntos porcentuales (18.7% vs 23.2%) a lo largo de 3.4 años y un número necesario a tratar (NNT) de aproximadamente 22 pacientes tratados durante 3.4 años para prevenir un evento del endpoint primario. La reducción del 20% en mortalidad por todas las causas que la acompaña es notable — relativamente pocos ensayos renales han mostrado un beneficio limpio en mortalidad por todas las causas, y el NNT para mortalidad de aproximadamente 33 (reducción absoluta de 3.0 puntos porcentuales en muerte) durante la duración del ensayo es clínicamente importante.

La diferencia en la pendiente de eGFR de 1.16 mL/min/1.73m² por año es el número mecanísticamente más informativo de la tabla. Esa diferencia, sostenida durante una década, es aproximadamente la diferencia entre progresar a diálisis y no hacerlo — y el beneficio en la pendiente apareció temprano en el ensayo y se mantuvo durante todo el seguimiento.

Eventos adversos: lo que FLOW encontró y lo que no

El hallazgo de seguridad principal de FLOW es que no hubo señal de lesión renal aguda atribuible a la semaglutida a pesar del conocido perfil de efectos secundarios gastrointestinales de esta clase de fármacos. Las tasas reportadas de lesión renal aguda fueron 9.7% en el brazo de semaglutida y 10.3% en el brazo de placebo [1]. Esto importa porque la preocupación teórica al iniciar un agonista de GLP-1 en pacientes con ERC es que la depleción de volumen inducida por náuseas podría precipitar una lesión renal aguda prerrenal; FLOW no observó tal señal a escala del ensayo.

La discontinuación permanente del tratamiento por eventos adversos fue del 13% en el brazo de semaglutida frente al 11.3% en placebo, con una diferencia del 4.5% frente al 1.1% atribuible a síntomas gastrointestinales — consistente con el perfil más amplio de efectos secundarios gastrointestinales de la semaglutida documentado en los ensayos STEP y SUSTAIN [1]. Para el panorama más amplio de tolerabilidad gastrointestinal, vea nuestra investigación sobre los efectos secundarios de los GLP-1 .

La retinopatía diabética fue una preocupación conocida a partir de SUSTAIN-6, que había reportado una señal transitoria de empeoramiento de la retinopatía con la mejora rápida de la HbA1c con semaglutida. FLOW requirió cribado oftalmológico basal y excluyó a pacientes con retinopatía proliferativa activa. El manuscrito primario publicado se centra en el compuesto renal; un análisis más detallado de retinopatía específico para los participantes de FLOW aún no estaba disponible al momento de esta redacción.

La aprobación de la FDA

Novo Nordisk presentó una solicitud suplementaria de nuevo fármaco para la indicación renal después de que los resultados de FLOW fueran desenmascarados. La FDA aprobó la nueva indicación el 28 de enero de 2025 [3]. El lenguaje de la indicación aprobada dice: para reducir el riesgo de disminución sostenida del eGFR, enfermedad renal terminal y muerte cardiovascular en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica.

Dos puntos prácticos sobre la aprobación. Primero, se aplica específicamente a Ozempic (semaglutida 1.0 mg) — el producto en dosis para diabetes, no la dosis más alta de Wegovy (semaglutida 2.4 mg) utilizada para el control crónico del peso. Segundo, se aplica solo a pacientes que ya tienen diabetes tipo 2; FLOW no inscribió pacientes con ERC no diabética, y la aprobación de la FDA refleja eso.

Cómo se compara FLOW con los ensayos renales de los inhibidores de SGLT2

Tres grandes ensayos de inhibidores de SGLT2 establecieron la base moderna para la protección renal en la ERC antes de FLOW:

Dos puntos interpretativos merecen cuidado. Primero, los ensayos de SGLT2 y FLOW inscribieron poblaciones diferentes (CREDENCE el más similar a FLOW; DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY más amplios) con definiciones de endpoint y duraciones de seguimiento diferentes, por lo que los hazard ratios no son estrictamente comparables. Segundo, los intervalos de confianza se superponen de manera significativa; los inhibidores de SGLT2 como clase parecen modestamente más potentes sobre el compuesto renal, pero los mecanismos de SGLT2 y GLP-1 son independientes y el uso futuro más probable es la terapia combinada en los pacientes que toleran ambos. Varios ensayos en curso están probando directamente combinaciones de GLP-1 + inhibidor de SGLT2 para protección renal aditiva.

Preguntas abiertas

1. ERC no diabética. FLOW inscribió solo pacientes con diabetes tipo 2. Si la protección renal de la semaglutida se extiende a la ERC no diabética se desconoce. Un ensayo de prueba de concepto de 24 semanas (Apperloo y col., Nature Medicine 2024 [8]) reportó reducción de la albuminuria en pacientes con ERC no diabética con obesidad, pero este es un estudio de endpoint sustituto, no un ensayo de resultados. Un ensayo dedicado de resultados en ERC no diabética aún no ha sido lanzado al momento de esta redacción.
2. Mecanismo. El beneficio renal no puede explicarse completamente por la mejora glucémica o la pérdida de peso por sí solas — la separación de la pendiente de eGFR apareció temprano y fue mayor de lo que las comparaciones emparejadas por HbA1c predecirían. El mecanismo es probablemente multifactorial, incluyendo reducción de la hiperfiltración glomerular, efectos antiinflamatorios y efectos directos sobre el manejo tubular del sodio. Los subestudios mecanísticos están en curso.
3. Combinación con inhibidores de SGLT2. La mayoría de los participantes de FLOW no estaban en terapia de fondo con inhibidor de SGLT2 cuando comenzó el ensayo (el uso de SGLT2 creció durante el ensayo a medida que evolucionaron las guías). El beneficio aditivo de GLP-1 + SGLT2 + bloqueo del SRA es la pregunta abierta clínicamente más importante para la próxima década del cuidado de la ERC diabética.
4. Datos de la dosis de Wegovy. FLOW utilizó la dosis de 1.0 mg. Si la dosis más alta de 2.4 mg de Wegovy proporciona protección renal adicional — o empeora la tolerabilidad lo suficiente como para anular el beneficio — no se ha estudiado en un ensayo dedicado de resultados.

Qué significa esto para los pacientes

Para adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica — particularmente aquellos con albuminuria y eGFR en el rango de 25-75 — la semaglutida es ahora una opción basada en evidencia y aprobada por la FDA para frenar la progresión de la enfermedad renal y reducir la mortalidad cardiovascular y por todas las causas. El régimen de mejor práctica más probable, apoyado por los ensayos FLOW y SGLT2 en conjunto, es una combinación de un inhibidor de la ECA o ARA-II, un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 (semaglutida), individualizada según la tolerabilidad y la función renal.

Para adultos con enfermedad renal crónica que no tienen diabetes, FLOW no proporciona evidencia directa. Hasta que se realice y publique un ensayo dedicado de resultados en ERC no diabética, el uso off-label de semaglutida para protección renal en esta población debe discutirse cuidadosamente con un nefrólogo.

Investigación relacionada

Para los datos más amplios de resultados cardiovasculares sobre semaglutida en adultos no diabéticos, vea nuestra revisión profunda del ensayo SELECT . Para el perfil de efectos secundarios gastrointestinales que provocó la pequeña brecha de discontinuación en FLOW, vea nuestra investigación de efectos secundarios . Para la diferencia entre las dosis de semaglutida (Ozempic 1.0 mg vs Wegovy 2.4 mg), vea nuestra comparación de pluma Wegovy vs vial compuesto . Y para la comparación cabeza a cabeza con tirzepatida, vea nuestra revisión profunda de tirzepatida vs semaglutida .

Lectura adicional

• Principales estudios de resultados renales con GLP-1
• Revisión profunda del ensayo FLOW (resultados renales con semaglutida)
• Principales estudios de pérdida de peso con semaglutida (lista curada de lectura de PubMed)
• Revisión profunda del ensayo AWARD-7 (dulaglutida en enfermedad renal moderada a severa)