GLP-1 para HFpEF: resultados de STEP-HFpEF + SUMMIT con tirzepatida

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) fue, durante la mayor parte de las últimas dos décadas, el fenotipo de insuficiencia cardíaca para el cual casi nada funcionaba. Los inhibidores SGLT2 cambiaron la primera parte de esa imagen (EMPEROR-Preserved^[6] y DELIVER ^[7]). STEP-HFpEF (Kosiborod 2023 NEJM^[1]) y SUMMIT (Packer 2025 NEJM^[3]) añadieron un segundo pilar: mejora significativa de los síntomas y pérdida de peso con agonistas del receptor GLP-1 en el fenotipo HFpEF impulsado por la obesidad. Este artículo recorre lo que cada ensayo demostró en realidad, lo que los análisis secundarios añadieron, y cómo se lee ahora el apilamiento práctico de HFpEF + GLP-1 + SGLT2.

El resumen honesto

• STEP-HFpEF fue positivo en el KCCQ-CSS. Semaglutida 2.4 mg semanal produjo un cambio de +16.6 puntos en el KCCQ-CSS a las 52 semanas vs +8.7 con placebo — un efecto del tratamiento de +7.8 puntos que es aproximadamente el doble del umbral de la diferencia mínima clínicamente importante (Kosiborod 2023^[1]).
• SUMMIT extendió la señal a la tirzepatida y a un desenlace duro. La tirzepatida redujo el compuesto de muerte cardiovascular o empeoramiento de eventos de insuficiencia cardíaca y mejoró el KCCQ-CSS en ~6.9 puntos vs placebo, con ~13–14% de pérdida de peso (Packer 2025^[3]).
• STEP-HFpEF DM replicó el beneficio en pacientes diabéticos. El ensayo del subgrupo diabético confirmó que los beneficios sobre KCCQ-CSS y peso se mantienen en pacientes con HFpEF y diabetes tipo 2 (Kosiborod 2024^[2]).
• Las imágenes respaldan un mecanismo más allá de la pérdida de peso. El subestudio de resonancia magnética cardíaca de SUMMIT (Kramer 2025^[5]) mostró una reducción de la masa del ventrículo izquierdo y del tejido adiposo paracardíaco — el tipo de cambio estructural que plausiblemente impulsa la respuesta sintomática.
• La terapia cuádruple es el nuevo objetivo en HFpEF. ARNI o IECA más diurético de asa más inhibidor SGLT2 más agonista del receptor GLP-1 es el cóctel hacia el cual se mueve constantemente el paciente con HFpEF y obesidad.

HFpEF: el fenotipo impulsado por la obesidad

La HFpEF se define por insuficiencia cardíaca sintomática con una fracción de eyección igual o superior al 50%. Aproximadamente el 80% de los pacientes con HFpEF tiene sobrepeso u obesidad, y un subconjunto importante pertenece a lo que Obokata, Reddy y Borlaug han caracterizado como el “fenotipo HFpEF obeso” — un síndrome impulsado por la adiposidad visceral y epicárdica, la inflamación y la alteración de la distensibilidad diastólica del ventrículo izquierdo (Koepp 2020^[8]). El tejido adiposo epicárdico comprime físicamente el corazón y produce citoquinas inflamatorias que rigidizan el miocardio; la pérdida de peso reduce ese depósito de grasa directamente. El trabajo de Reddy 2020 sobre la respuesta a los diuréticos ^[9] mostró además que el fenotipo HFpEF obeso presenta un empeoramiento paradójico de la función renal durante la descongestión agresiva — un argumento a favor de la reducción del peso de raíz en lugar de una escalada cada vez mayor de diuréticos.

STEP-HFpEF: el ensayo de semaglutida

STEP-HFpEF (Kosiborod 2023 NEJM^[1]) aleatorizó a 529 adultos con HFpEF (FE ≥ 45%) e IMC ≥ 30 kg/m ² a semaglutida 2.4 mg semanal o placebo durante 52 semanas. Los desenlaces primarios duales fueron el cambio en KCCQ-CSS y el cambio en peso corporal. Resultados clave:

• KCCQ-CSS: +16.6 puntos con semaglutida vs +8.7 con placebo — un efecto del tratamiento de +7.8 puntos.
• Peso corporal: −13.3% con semaglutida vs −2.6% con placebo — un efecto del tratamiento de −10.7 puntos porcentuales.
• Distancia caminada en 6 minutos: +21.5 m con semaglutida vs +1.2 m con placebo — un efecto del tratamiento de +20.3 m.
• NT-proBNP: significativamente menor en el brazo de semaglutida en la semana 52.
• PCR: significativamente reducida — un marcador de que el mecanismo antiinflamatorio está activo.

El efecto del tratamiento de +7.8 en KCCQ-CSS es aproximadamente el doble del umbral de la diferencia mínima clínicamente importante de unos 5 puntos utilizado en la literatura de HFpEF, y es mayor que los efectos sobre KCCQ de los inhibidores SGLT2 en la misma población. La ganancia en la distancia caminada en 6 minutos también es clínicamente significativa e inusual — la mayoría de los ensayos de HFpEF tienen dificultades para mover ese desenlace en absoluto.

STEP-HFpEF DM: el subconjunto diabético

STEP-HFpEF DM (Kosiborod 2024 NEJM^[2]) aleatorizó a 616 adultos con HFpEF, IMC ≥ 30 y diabetes tipo 2 a semaglutida 2.4 mg semanal o placebo. Los resultados direccionales fueron similares a los de STEP-HFpEF: mejora significativa del KCCQ-CSS, pérdida de peso significativa y mejora en la distancia caminada en 6 minutos, aunque las magnitudes fueron ligeramente menores que en STEP-HFpEF no diabético. El ensayo eliminó la objeción obvia de que el efecto reductor de glucosa de la semaglutida pudiera ser el único mecanismo — el beneficio persiste en pacientes que ya están en tratamiento para la diabetes.

SUMMIT: el ensayo de tirzepatida

SUMMIT (Packer 2025 NEJM^[3]) fue el ensayo más grande, impulsado por eventos: 731 adultos con HFpEF (FE ≥ 50%) e IMC ≥ 30 aleatorizados a tirzepatida (máximo 15 mg semanal) o placebo. SUMMIT utilizó un desenlace primario compuesto jerárquico de muerte cardiovascular o eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca más el cambio en KCCQ-CSS. Resultados:

• Compuesto primario: la tirzepatida redujo significativamente la tasa de muerte CV o eventos de empeoramiento de IC vs placebo.
• KCCQ-CSS: efecto del tratamiento de aproximadamente +6.9 puntos vs placebo.
• Peso corporal: −13.9% con tirzepatida vs −2.2% con placebo.
• Distancia caminada en 6 minutos: +18.3 m de mejora vs placebo.
• PCR: significativamente reducida, replicando la señal de inflamación de STEP-HFpEF.

El análisis secundario de Zile 2025 en Circulation ^[4] desglosó los datos de trayectoria clínica y confirmó que el beneficio fue consistente en todos los subgrupos, con los mayores efectos en pacientes con el NT-proBNP basal más alto y el peso corporal basal más alto. El subestudio CMR de Kramer 2025 en JACC^[5] añadió el mecanismo por imagen: reducción de la masa del ventrículo izquierdo y reducción del tejido adiposo paracardíaco con tirzepatida — un correlato estructural a las mejoras sintomáticas y de eventos.

Dónde encajan los inhibidores SGLT2 en este panorama

EMPEROR-Preserved (Anker 2021 NEJM^[6]) aleatorizó a 5,988 pacientes con HFpEF a empagliflozina 10 mg al día o placebo y redujo el compuesto de muerte CV u hospitalización por IC en un 21%. DELIVER (Solomon 2022 NEJM^[7]) replicó ese patrón con dapagliflozina 10 mg en 6,263 pacientes con FE levemente reducida o preservada, con una reducción del 18% en el compuesto primario. Los efectos sobre KCCQ-CSS fueron aproximadamente de +1 a +2 puntos en ambos ensayos — menores en magnitud que en STEP-HFpEF o SUMMIT, pero con una base de evidencia mucho mayor para desenlaces duros (y menor costo, sin inyección).

La interpretación clínica no es GLP-1 versus SGLT2. Los mecanismos son complementarios: los inhibidores SGLT2 reducen el volumen intravascular, disminuyen la precarga y mejoran la energética cardíaca; los agonistas del receptor GLP-1 impulsan una pérdida de peso sustancial y reducen los impulsores inflamatorios y estructurales del fenotipo HFpEF obeso. La pregunta correcta para el paciente con HFpEF obeso es cuál se inicia primero — no cuál elegir.

Magnitud: efecto del tratamiento sobre KCCQ-CSS en las intervenciones para HFpEF

El protocolo práctico de apilamiento HFpEF + GLP-1

1. Evaluación basal. Ecocardiograma confirmando FE ≥ 50%, NT-proBNP, panel metabólico básico, KCCQ-CSS, distancia caminada en 6 minutos, peso corporal y PA. Documenta la dosis basal de diurético de asa si la hubiera.
2. Empieza primero con la terapia médica dirigida por guías. ARNI (sacubitril/valsartán) o IECA, más un inhibidor SGLT2 (empagliflozina o dapagliflozina), más un diurético de asa si hay congestión. Esta es la base de TMDG sobre la que se superpone el GLP-1.
3. Añade el GLP-1. Semaglutida 2.4 mg o tirzepatida titulada hasta la dosis máxima tolerada, utilizando el esquema estándar de titulación lenta. No hay interacción documentada con ARNI, IECA o SGLT2.
4. Monitorea la PA y la dosis de diurético en cada titulación. La pérdida de peso más SGLT2 más GLP-1 puede provocar una caída significativa de la PA. Planea una disminución sistólica de 10–20 mmHg en 6 meses y ajusta los antihipertensivos en consecuencia. El diurético de asa puede necesitar reducirse a medida que la adiposidad epicárdica y visceral retrocede.
5. Sigue el NT-proBNP cada 3 meses y el KCCQ-CSS más la caminata de 6 minutos cada 6 meses. La mejora del NT-proBNP desde el basal es el biomarcador interino más útil; una mejora significativa del KCCQ-CSS debería aparecer hacia el mes 6 si el protocolo va a funcionar.
6. Vigila la pérdida de masa magra y el riesgo de caídas. Los pacientes con HFpEF tienden a ser mayores. Combina el GLP-1 con el protocolo de proteínas y entrenamiento de resistencia utilizado en cualquier paciente con GLP-1 en riesgo de sarcopenia; documenta la fuerza de prensión al inicio y a los 6 meses.

Seguro, cobertura y la ruta cardiología-vs-medicina-de-obesidad

Ni la semaglutida 2.4 mg (Wegovy) ni la tirzepatida (Zepbound) cuentan con una indicación de la FDA para HFpEF al momento de esta redacción. Wegovy sí cuenta con la indicación posterior a SELECT de reducción de eventos cardiovasculares para adultos con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, que abarca a muchos pacientes con HFpEF con infarto de miocardio previo o revascularización. El análisis de subgrupos de SELECT por HbA1c basal (Lingvay 2024^[10]) mostró que el beneficio CV fue consistente independientemente del estado glucémico. Zepbound cuenta con la indicación para apnea obstructiva del sueño derivada de SURMOUNT-OSA, que muchos pacientes con HFpEF también cumplen.

En la práctica, la ruta de autorización previa transcurre o bien a través de la indicación existente de la FDA (obesidad para ambos, ECV para Wegovy, AOS para Zepbound) más que por la HFpEF en sí. Los cardiólogos, los especialistas en medicina de la obesidad y los prescriptores de atención primaria están emitiendo estas recetas hoy en día, y el punto de inflexión a partir de la publicación de SUMMIT en NEJM es que las clínicas de HFpEF están iniciando cada vez más un GLP-1 internamente en lugar de referir a otro especialista.

Riesgos y a qué prestar atención

Los principales riesgos específicos de la HFpEF al añadir un GLP-1 son la deshidratación y la pérdida de masa magra. Tanto la semaglutida como la tirzepatida pueden causar efectos gastrointestinales que reducen la ingesta de líquidos, y la combinación de un GLP-1 con un inhibidor SGLT2 produce diuresis dual. El protocolo anterior contempla explícitamente un ajuste a la baja del diurético de asa en cada paso de titulación. Los efectos sobre la frecuencia cardíaca son mínimos tanto con semaglutida como con tirzepatida a dosis estándar. El riesgo de hipoglucemia es bajo sin terapia de fondo con sulfonilureas o insulina. Las interacciones con anticoagulantes por fibrilación auricular se abordan por separado en nuestro artículo sobre interacciones de GLP-1 con anticoagulantes .

Investigación relacionada

• Análisis detallado del ensayo STEP-HFpEF con semaglutida — el protocolo del ensayo y los desenlaces preespecificados en su totalidad
• Guía del paciente sobre GLP-1 para HFpEF — la versión orientada al paciente de este protocolo
• Apilamiento de GLP-1 con inhibidores SGLT2 — el caso mecanístico para Jardiance o Farxiga sobre semaglutida o tirzepatida
• Interacciones de GLP-1 con anticoagulantes — la pregunta del apilamiento FA + IC
• Protocolo de prevención de pérdida muscular con GLP-1 — la mitad del apilamiento sobre proteínas y entrenamiento de resistencia para pacientes mayores con HFpEF

Aviso importante. Este artículo es educativo y no constituye consejo médico. El manejo de la HFpEF requiere atención coordinada entre cardiología y medicina de la obesidad. Los ajustes de diuréticos, los cambios en la medicación para la PA y el inicio de un GLP-1 en un paciente con insuficiencia cardíaca deben ser supervisados por un clínico calificado. Los ensayos citados aquí excluyeron a pacientes con IC muy avanzada (clase NYHA IV) y a pacientes con bombas de insulina, y el protocolo anterior no sustituye una evaluación individualizada. Los PMIDs fueron verificados en vivo contra la API E-utilities de PubMed el 2026-05-29.

Última verificación: 2026-05-29. Próxima revisión: cada 12 meses, o antes si se publica un nuevo ensayo prospectivo de HFpEF + GLP-1 o un ensayo de desenlaces de HFpEF comparando directamente GLP-1 vs SGLT2.