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Análisis profundo del ensayo SURMOUNT-2: tirzepatida en obesidad con diabetes tipo 2 (10/15 mg)
Última verificación 2026-05-28 · 3 · Completed; primary results reported (Garvey 2023, Lancet) · NCT04657003 ↗
SURMOUNT-2 es el ensayo fase 3 de registro que estableció la eficacia de tirzepatida para la pérdida de peso en adultos con obesidad que también padecen diabetes tipo 2 —la población deliberadamente excluida de SURMOUNT-1—. Eli Lilly aleatorizó a 938 adultos en siete países con IMC de 27 kg/m² o superior y HbA1c entre 7% y 10% a recibir tirzepatida subcutánea una vez por semana en dosis de 10 mg, 15 mg o placebo equivalente, además de asesoría mensual sobre estilo de vida, durante 72 semanas. Los resultados publicados por Garvey y colaboradores en The Lancet el 8 de julio de 2023 (PMID 37385275) mostraron reducciones medias de peso del 12,8% con tirzepatida 10 mg y del 14,7% con 15 mg frente al 3,2% con placebo, acompañadas de descensos de HbA1c superiores a 2 puntos porcentuales. El ensayo es el complemento de obesidad-con-diabetes tipo 2 de SURMOUNT-1 y el paralelo de STEP-2 para semaglutida.
- Reclutamiento
- 938
- Duración
- 72 semanas de tratamiento con una fase de escalada de dosis de 20 semanas, seguidas de 4 semanas de seguimiento de seguridad
- Fármaco
- Tirzepatide
- Población
- Adultos de 18 años o más con índice de masa corporal de al menos 27 kg/m², diabetes tipo 2 con HbA1c entre 7% y 10% (53-86 mmol/mol) y un régimen estable de diabetes (dieta y ejercicio, o hasta tres antihiperglucemiantes orales) durante al menos 3 meses antes del cribado. Se excluyó a los usuarios de insulina. El peso corporal basal medio fue de 100,7 kg, IMC medio 36,1 kg/m², HbA1c media 8,02%, edad media 54,2 años, 51% mujeres, 76% blancos, 60% hispanos/latinos, y duración media de la diabetes de aproximadamente 8,5 años.
Punto final primario
Cambio porcentual en el peso corporal a la semana 72 (coprimario, estimando de régimen de tratamiento)
Grupo de tratamiento
10 mg: -12,8% (SE 0,6); 15 mg: -14,7% (SE 0,5)
Comparador
-3,2% (SE 0,5)
Diferencia de tratamiento: Restando placebo, -9,6 puntos porcentuales con 10 mg (95% CI -11,1 a -8,1) y -11,6 puntos porcentuales con 15 mg (95% CI -13,0 a -10,1); P<0,0001 para ambos
El brazo de 15 mg produjo aproximadamente la misma pérdida absoluta de peso observada en adultos no diabéticos con semaglutida 2,4 mg en STEP-1 (-14,9%), confirmando que es posible alcanzar pérdidas de peso de magnitud propia de la obesidad con tirzepatida pese al bien documentado atenuamiento de los efectos de pérdida de peso de los GLP-1 en la diabetes tipo 2.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Proporción que alcanza ≥5% de reducción del peso corporal a la semana 72 (coprimario) Más de cuatro de cada cinco participantes con tirzepatida alcanzaron el umbral clínico convencional de pérdida de peso significativa pese a la diabetes tipo 2 concurrente. | 10 mg: 81.6%; 15 mg: 86.4% | 30.6% | Odds ratio favored both tirzepatide doses; P<0.0001 |
| Proporción que alcanza ≥10% de reducción del peso corporal a la semana 72 Aproximadamente dos tercios de los participantes con cualquiera de las dosis de tirzepatida alcanzaron ≥10%, un umbral típicamente asociado con regresión de la enfermedad hepática grasa y mejoría cardiometabólica significativa. | 10 mg: 63.4%; 15 mg: 69.6% | 8.7% | P<0.0001 for both doses |
| Proporción que alcanza ≥15% de reducción del peso corporal a la semana 72 Más de la mitad de los participantes con 15 mg alcanzó una magnitud que durante mucho tiempo solo se asoció con la cirugía bariátrica —y lo hicieron con diabetes tipo 2 de por medio—. | 10 mg: 41.4%; 15 mg: 51.8% | 2.6% | P<0.0001 for both doses |
| Proporción que alcanza ≥20% de reducción del peso corporal a la semana 72 | 10 mg: 23.0%; 15 mg: 34.0% | 1.0% | P<0.0001 for both doses |
| Cambio de HbA1c desde el valor basal a la semana 72 (puntos porcentuales) Partiendo de una HbA1c basal media del 8,02%, ambas dosis de tirzepatida llevaron en promedio a los participantes al rango medio del 5% —la mayor reducción de A1C reportada en cualquier ensayo fase 3 de obesidad con diabetes tipo 2—. | 10 mg: -2.14; 15 mg: -2.22 | -0.16 | Placebo-subtracted -1.98 percentage points at 10 mg and -2.06 at 15 mg |
| Proporción que alcanza HbA1c <7% a la semana 72 Aproximadamente nueve de cada diez participantes con tirzepatida alcanzaron el objetivo glucémico estándar de la ADA —frente a menos de tres de cada diez con placebo más estilo de vida—. | 10 mg: 90.0%; 15 mg: 90.7% | 29.3% | P<0.0001 for both doses |
| Cambio en la circunferencia de cintura a la semana 72 (cm) | 10 mg: -11.2 cm; 15 mg: -13.8 cm | -3.4 cm | Placebo-subtracted -7.8 cm at 10 mg and -10.4 cm at 15 mg |
| Cambio en la glucosa sérica en ayunas a la semana 72 (mg/dL) | 10 mg: -49.2 mg/dL; 15 mg: -51.7 mg/dL | -2.4 mg/dL | Placebo-subtracted -46.8 mg/dL at 10 mg and -49.3 mg/dL at 15 mg |
| Cambio en la presión arterial sistólica a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatida, mmHg) Magnitud comparable a la de un antihipertensivo a dosis baja añadido al tratamiento estándar. | -7.2 mmHg | -1.0 mmHg | Placebo-subtracted -6.2 mmHg |
| Cambio porcentual en triglicéridos a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatida) | -28.6% | -5.8% | Placebo-subtracted -22.8 percentage points |
| Cambio porcentual en colesterol HDL a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatida) | +8.2% | +1.1% | — |
| Cambio porcentual en colesterol LDL a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatida) Aumento de LDL menor con tirzepatida que con placebo; ambos brazos mostraron incrementos modestos. | +2.7% | +6.3% | — |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Trastornos gastrointestinales (cualquiera) Según Garvey 2023, los eventos gastrointestinales fueron en su mayoría leves a moderados; se concentraron durante la fase de escalada de dosis de 20 semanas. | 10 mg and 15 mg pooled: most-common AE class; nausea, diarrhea, and vomiting predominated | Substantially lower on placebo |
| Discontinuación del fármaco en estudio por eventos adversos Según la publicación, pocos eventos llevaron a la discontinuación del tratamiento pese a la carga gastrointestinal. | Under 5% across both tirzepatide arms | Similar low rate on placebo |
| Eventos adversos graves (cualquiera) Sin concentración en un único sistema orgánico; las tasas de SAE fueron en general similares entre brazos según los datos publicados en ClinicalTrials.gov. | 10 mg: 5.8% (18/312); 15 mg: 8.7% (27/311) | 7.3% (23/315) |
| Pancreatitis aguda (adjudicada) Numéricamente más con 15 mg pero infrecuente en términos absolutos; coherente con la señal de clase de los GLP-1 / dual-incretinas. | 10 mg: 0 events; 15 mg: 2 events | 0 events |
| Colecistitis aguda / eventos vesiculares Tasas en general equilibradas; la colelitiasis es una consecuencia conocida de la pérdida de peso rápida. | 15 mg: 2 events | 2 events |
| Hipoglucemia clínicamente significativa (glucosa <54 mg/dL) La hipoglucemia fue poco frecuente en SURMOUNT-2 porque se excluyó a los usuarios de insulina y sulfonilureas; según la publicación no se observó hipoglucemia grave (nivel 3). | Rare across both tirzepatide doses | Rare on placebo |
| Muertes Ambas muertes en el brazo de 10 mg se adjudicaron como no relacionadas con el fármaco en estudio según Garvey 2023. | 10 mg: 2; 15 mg: 0 | 0 |
Significancia clínica
SURMOUNT-2 es el ensayo que convirtió a tirzepatida en un agente único creíble para el patrón de derivación de GLP-1 de alta complejidad más frecuente —obesidad más diabetes tipo 2—. Antes de este ensayo, el campo partía del supuesto de que la pérdida de peso con GLP-1 es aproximadamente entre un 25% y un 30% menor en personas con diabetes tipo 2 que en adultos no diabéticos (la brecha entre STEP-1 y STEP-2 para semaglutida). Tirzepatida 15 mg en SURMOUNT-2 produjo una pérdida de peso del 14,7%, solo unos 6 puntos porcentuales por debajo del 20,9% de SURMOUNT-1 —y lo acompañó con una reducción de HbA1c de 2,22 puntos que supera prácticamente a cualquier clase comparadora—. El resultado respalda directamente el posicionamiento de la FDA para Zepbound en la población con obesidad y diabetes tipo 2 y, junto con SURPASS-2, hace que tirzepatida sea única entre los fármacos de la vía GLP-1 al disponer de datos pivotales de pérdida de peso en adultos con diabetes y también sin ella. Para los clínicos que eligen entre Mounjaro (etiqueta de diabetes tipo 2) y Zepbound (etiqueta de obesidad) en un paciente con ambas, SURMOUNT-2 es el ensayo que establece la dosificación de Zepbound (10 mg o 15 mg) como la opción orientada a la pérdida de peso, aunque ambas marcas usen la misma molécula.
Preguntas frecuentes
¿En qué se diferencia SURMOUNT-2 de SURPASS-2?
SURPASS-2 (Frías 2021, NEJM, PMID 34170647) fue el ensayo de registro de tirzepatida para diabetes tipo 2 propiamente dicha —probó 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida frente a semaglutida 1 mg en 1.879 adultos con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, y se diseñó con potencia estadística en torno a la reducción de HbA1c como desenlace primario—. SURMOUNT-2 (Garvey 2023, Lancet, PMID 37385275) fue el ensayo centrado en obesidad en adultos con diabetes tipo 2 —probó solo las dosis más altas, 10 mg y 15 mg, frente a placebo en 938 participantes, se diseñó con potencia estadística en torno al porcentaje de pérdida de peso como desenlace primario, y duró 72 semanas en lugar de las 40 semanas de SURPASS-2—. Los dos ensayos en conjunto sustentaron la etiqueta de Mounjaro para diabetes tipo 2 y la etiqueta de Zepbound para obesidad con diabetes tipo 2 usando la misma molécula bajo dos nombres comerciales distintos.
¿Por qué la pérdida de peso es menor en personas con diabetes tipo 2 que en adultos no diabéticos?
Tirzepatida 15 mg produjo una pérdida de peso media del 14,7% en SURMOUNT-2 frente al 20,9% en la población no diabética de SURMOUNT-1 —una brecha de unos 6 puntos porcentuales—. El mismo patrón de atenuación se observó con semaglutida: STEP-1 reportó 14,9% en adultos no diabéticos, pero STEP-2 reportó solo 9,6% en adultos con diabetes tipo 2. Las razones se comprenden parcialmente y probablemente sean multifactoriales: las personas con diabetes tipo 2 suelen tener un historial más prolongado de disfunción en la regulación del peso, toman medicamentos para la diabetes (algunos sensibilizadores a la insulina y desde luego la propia insulina) que promueven la retención de peso, pueden tener una secreción posprandial de GLP-1 alterada al inicio y muestran cierta reducción en la respuesta incretínica a nivel central. El mensaje clínicamente relevante es que la atenuación por diabetes afecta a todos los fármacos incretínicos, que la pérdida de peso absoluta sigue siendo muy grande frente a cualquier fármaco anterior para la obesidad, y que la cifra del 14,7% se alcanzó sobre un tratamiento de fondo para la diabetes que se mantuvo constante.
Un paciente con obesidad y diabetes tipo 2, ¿debería elegir Mounjaro o Zepbound?
Mounjaro y Zepbound son la misma molécula (tirzepatida) fabricada por Eli Lilly bajo dos etiquetas comerciales distintas. Mounjaro tiene la etiqueta de la FDA para diabetes tipo 2 con dosis aprobadas desde 2,5 mg hasta 15 mg, mientras que Zepbound tiene la etiqueta de la FDA para obesidad / manejo crónico del peso en 5 mg, 10 mg y 15 mg. SURMOUNT-2 probó específicamente 10 mg y 15 mg en adultos con diabetes tipo 2 y obesidad, por lo que esas dosis son el rango de pérdida de peso respaldado por evidencia. En la práctica, la elección suele depender del seguro: muchos planes comerciales cubren Mounjaro para diabetes tipo 2 por necesidad médica pero excluyen por completo los fármacos para obesidad, en cuyo caso Mounjaro es la única vía para acceder a la molécula. Cuando ambos están cubiertos, normalmente se usa Zepbound porque su etiqueta encaja claramente con la dosificación de SURMOUNT-2 que efectivamente se probó en el ensayo.
¿Fue la hipoglucemia un problema frecuente en SURMOUNT-2?
No —la hipoglucemia clínicamente significativa (glucosa por debajo de 54 mg/dL) fue rara en los tres brazos, y la publicación de Garvey 2023 no reportó hipoglucemia grave (nivel 3)—. Dos decisiones de diseño mantuvieron baja la tasa: se excluyó a los usuarios de insulina por completo y no se permitieron sulfonilureas como tratamiento de fondo. Dado que la tirzepatida en sí no estimula directamente la liberación de insulina de forma independiente de la glucosa, el riesgo de hipoglucemia con el fármaco es pequeño en pacientes que no toman además insulina o sulfonilureas. En la práctica clínica del mundo real, la precaución relevante es exactamente la inversa a la de la población del ensayo: a los pacientes con insulina o sulfonilureas generalmente se les deben reducir esas dosis al iniciar tirzepatida, porque el descenso sustancial de la glucosa que la propia tirzepatida causa puede desenmascarar hipoglucemia provocada por el agente de fondo.
¿Cómo se compara SURMOUNT-2 con STEP-2?
STEP-2 (Davies 2021, Lancet, PMID 33667417) fue el ensayo de semaglutida en obesidad con diabetes tipo 2: 1.210 adultos con IMC ≥27 y diabetes tipo 2, aleatorizados a semaglutida 2,4 mg, semaglutida 1,0 mg o placebo durante 68 semanas. La pérdida media de peso con semaglutida 2,4 mg fue del 9,6% frente al 3,4% con placebo, con una reducción de HbA1c de aproximadamente 1,6 puntos porcentuales. SURMOUNT-2 usó tirzepatida 10 mg y 15 mg durante 72 semanas y reportó pérdidas de peso del 12,8% y 14,7% y reducciones de HbA1c de ~2,2 puntos —significativamente mayores en ambos ejes—. Los ensayos no fueron cara a cara y las poblaciones diferían ligeramente (SURMOUNT-2 tuvo una HbA1c basal media en torno al 8,0% frente a alrededor del 8,1% en STEP-2 —en general similares—). El patrón concuerda con la comparación cara a cara más amplia entre tirzepatida y semaglutida observada después en SURMOUNT-5 (obesidad sin diabetes) y SURPASS-2 (diabetes tipo 2, cara a cara): tirzepatida produce aproximadamente entre 5 y 7 puntos porcentuales más de pérdida de peso a duraciones comparables.
¿Por qué SURMOUNT-2 solo probó 10 mg y 15 mg, no 5 mg?
SURMOUNT-1 había probado las tres dosis aprobadas para obesidad (5 mg, 10 mg, 15 mg) y demostró una respuesta dosis-dependiente monotónica sin diabetes. Para la población con diabetes, Eli Lilly optó por estudiar solo las dos dosis más altas porque el programa SURPASS para diabetes tipo 2 ya había caracterizado ampliamente la dosis de 5 mg por su efecto glucémico, y era menos probable que una dosis menor lograra un efecto de magnitud propia de la pérdida de peso en una población con la atenuación relacionada con la diabetes. El diseño del ensayo priorizó la potencia estadística sobre la pregunta más difícil —¿produce tirzepatida pérdida de peso de magnitud propia de la obesidad cuando hay diabetes de por medio?—, y la respuesta con 10 mg y 15 mg fue un sí claro. En la práctica clínica, 5 mg sigue usándose de forma rutinaria como dosis inicial / de escalada por tolerabilidad en pacientes con diabetes tipo 2 antes de subir a las dosis de 10 mg o 15 mg probadas en SURMOUNT-2.
References
- 1.Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, Sattar N, Aizenberg D, Mao H, Zhang S, Ahmad NN, Bunck MC, Benabbad I, Zhang XM; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023. PMID: 37385275.
- 2.Eli Lilly and Company. A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Type 2 Diabetes Who Have Obesity or Are Overweight (SURMOUNT-2) — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT04657003. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04657003?tab=results
- 3.U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management (Zepbound, tirzepatide). FDA Press Announcement, November 8, 2023. 2023. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-medication-chronic-weight-management
- 4.Davies M, Færch L, Jeppesen OK, Pakseresht A, Pedersen SD, Perreault L, Rosenstock J, Shimomura I, Viljoen A, Wadden TA, Lingvay I; STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021. PMID: 33667417.
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- 6.Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al.; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022. PMID: 35658024.