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Análisis profundo del ensayo AMPLITUDE-O: efpeglenatide y resultados cardiovasculares en DM2 con alto riesgo CV (Gerstein 2021 NEJM)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3 · Primary completion December 2020; results published NEJM September 2021. Trial record subsequently marked Terminated on ClinicalTrials.gov after Sanofi discontinued the efpeglenatide development program; the drug was never submitted for FDA or EMA approval. · NCT03496298 ↗
AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) fue un ensayo fase 3 multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y dirigido por eventos, patrocinado por Sanofi y realizado en 344 centros de 28 países. Los investigadores aleatorizaron a 4.076 adultos con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular o enfermedad renal actual (eGFR de 25,0 a 59,9 mL/min/1,73 m²) más al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional a efpeglenatide subcutáneo semanal 4 mg, efpeglenatide 6 mg o placebo de volumen equivalente en un diseño 1:1:1, estratificado por el uso basal de inhibidores de SGLT2. El criterio de valoración principal fue la primera aparición de un compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores de tres puntos: infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal o muerte por causas cardiovasculares o indeterminadas. La mediana de seguimiento fue de 1,81 años, la más corta de cualquier CVOT positivo de GLP-1 hasta la fecha. Los resultados publicados por Gerstein y colaboradores en el New England Journal of Medicine el 2 de septiembre de 2021 reportaron un hazard ratio de 0,73 para el criterio principal — el primer ensayo positivo de resultados cardiovasculares para un agonista del receptor de GLP-1 basado en exendina, estructuralmente no humano, y la validación de que el efecto de clase cardioprotector se extiende más allá del esqueleto humano de GLP-1 compartido por liraglutide, dulaglutide y semaglutide.
- Reclutamiento
- 4,076
- Duración
- Mediana de seguimiento de 1,81 años; el ensayo fue dirigido por eventos y se detuvo tras alcanzarse la acumulación de MACE preespecificada
- Fármaco
- Efpeglenatide 4 mg and 6 mg (weekly subcutaneous)
- Población
- Adultos con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio, ictus isquémico, angina inestable con cambios electrocardiográficos, isquemia miocárdica en imagen o prueba de esfuerzo, o revascularización arterial coronaria, carotídea o periférica) o enfermedad renal actual definida como una tasa de filtración glomerular estimada de 25,0 a 59,9 mL/min/1,73 m² más al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Según la publicación del NEJM: edad media de 64,5 años, 33% mujeres, HbA1c media de 8,9%, BMI medio de 32,7 kg/m², duración media de la diabetes de 15,4 años. El 89,6% tenía enfermedad cardiovascular establecida en la aleatorización. La terapia de base incluía metformina (74,4%), insulina (61,7%), inhibidores de SGLT2 (15,2% — el mayor uso basal de SGLT2 de cualquier CVOT de GLP-1 en ese momento) y antihipertensivos, estatinas y antiagregantes plaquetarios según el estándar de atención.
Punto final primario
MACE de tres puntos: primera aparición de infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal o muerte por causas cardiovasculares o indeterminadas (tiempo al primer evento, efpeglenatide combinado 4 mg + 6 mg vs placebo)
Grupo de tratamiento
189 de 2.717 (7,0%); 3,9 eventos por 100 personas-año
Comparador
125 de 1.359 (9,2%); 5,3 eventos por 100 personas-año
Diferencia de tratamiento: Hazard ratio 0,73 (95% CI 0,58 a 0,92); P<0,001 para no inferioridad; P=0,007 para superioridad
Reducción relativa del 27% en MACE de tres puntos con efpeglenatide combinado vs placebo durante una mediana de 1,81 años — el seguimiento más corto entre los CVOT positivos de GLP-1 y el primer resultado positivo de eventos cardiovasculares para un agonista del receptor basado en exendina (esqueleto de GLP-1 no humano). El diseño de brazos combinados estaba preespecificado como la pregunta regulatoria principal; se cumplieron tanto la no inferioridad como la superioridad.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| MACE de tres puntos — dosis de 6 mg vs placebo (comparación de dosis secundaria preespecificada, reportada en detalle por Gerstein 2023 Circulation) Reducción relativa del 35% en MACE con la dosis de 6 mg sola — el mayor de los dos efectos de dosis y el impulsor del resultado del brazo combinado. HR 0,65 (95% CI 0,50 a 0,86); P=0,0027. | 84 of 1,358 (6.2%) on efpeglenatide 6 mg | 125 of 1,359 (9.2%) on placebo | Hazard ratio 0.65 (95% CI 0.50 to 0.86); P=0.0027 |
| MACE de tres puntos — dosis de 4 mg vs placebo (comparación de dosis secundaria preespecificada) Reducción direccional del 18% con la dosis de 4 mg que no alcanzó significación estadística por sí sola (HR 0,82; 95% CI 0,63 a 1,06; P=0,14). Combinada con el resultado de 6 mg, el ensayo reportó una clara relación dosis-respuesta en los resultados primarios y secundarios (P de tendencia ≤0,018 en todos los criterios). | 105 of 1,359 (7.7%) on efpeglenatide 4 mg | 125 of 1,359 (9.2%) on placebo | Hazard ratio 0.82 (95% CI 0.63 to 1.06); P=0.14 |
| Resultado renal compuesto: nueva macroalbuminuria sostenida, descenso ≥40% en eGFR o insuficiencia renal (secundario preespecificado, efpeglenatide combinado vs placebo) Reducción relativa del 32% en el compuesto renal — una de las mayores señales de protección renal reportadas en una publicación principal de un CVOT de GLP-1, anticipando el ensayo renal dedicado de semaglutide FLOW que se reportó en 2024. 353 de 2.717 (13,0%) vs 250 de 1.359 (18,4%); HR 0,68 (95% CI 0,57 a 0,79); P<0,001. | 353 of 2,717 (13.0%) | 250 of 1,359 (18.4%) | Hazard ratio 0.68 (95% CI 0.57 to 0.79); P<0.001 |
| Resultado renal compuesto — dosis de 6 mg vs placebo (comparación de dosis secundaria) Reducción relativa del 37% en el compuesto renal con la dosis más alta. HR 0,63; P<0,0001. La relación dosis-respuesta en los criterios renales fue más pronunciada que en MACE. | Efpeglenatide 6 mg arm | Placebo arm | Hazard ratio 0.63 (95% CI not reported in abstract); P<0.0001 |
| Resultado renal compuesto — dosis de 4 mg vs placebo (comparación de dosis secundaria) Reducción relativa del 27% con la dosis más baja — formalmente significativa en el compuesto renal aunque la misma dosis no fue formalmente significativa en MACE sola. HR 0,73; P=0,0009. | Efpeglenatide 4 mg arm | Placebo arm | Hazard ratio 0.73 (95% CI not reported in abstract); P=0.0009 |
| Compuesto cardiovascular ampliado: MACE, revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable — dosis de 6 mg vs placebo Reducción relativa del 27% en el compuesto CV más amplio con la dosis alta. HR 0,73; P=0,011. La dosis de 4 mg mostró una reducción direccional del 15% (HR 0,85; P=0,17). | Efpeglenatide 6 mg arm | Placebo arm | Hazard ratio 0.73; P=0.011 |
| MACE o muerte por cualquier causa — dosis de 6 mg vs placebo Reducción relativa del 33% con la dosis alta. HR 0,67; P=0,0021. La dosis de 4 mg mostró una reducción direccional del 19% (HR 0,81; P=0,08). | Efpeglenatide 6 mg arm | Placebo arm | Hazard ratio 0.67; P=0.0021 |
| Resultado de función renal: descenso sostenido ≥40% en eGFR, insuficiencia renal o muerte — dosis de 6 mg vs placebo Reducción relativa del 39% en el compuesto más duro de función renal más mortalidad con la dosis alta. HR 0,61; P=0,0072. La dosis de 4 mg fue neutra en este criterio (HR 0,97; P=0,83) — el único resultado secundario donde la dosis más baja no mostró señal. | Efpeglenatide 6 mg arm | Placebo arm | Hazard ratio 0.61; P=0.0072 |
| Compuesto de MACE, cualquier muerte, hospitalización por insuficiencia cardíaca o resultado de función renal — dosis de 6 mg vs placebo Reducción relativa del 37% en el compuesto preespecificado más amplio con la dosis alta. HR 0,63; P=0,0002. La dosis de 4 mg mostró una reducción direccional del 19% que quedó justo fuera de la significación formal (HR 0,81; P=0,067). | Efpeglenatide 6 mg arm | Placebo arm | Hazard ratio 0.63; P=0.0002 |
| Tendencia dosis-respuesta en todos los criterios primarios y secundarios Relación dosis-respuesta gradada estadísticamente significativa con ordenamiento placebo < 4 mg < 6 mg en todos los criterios. P de tendencia ≤0,018 en todos los resultados cardiovasculares y renales primarios y secundarios. El análisis de exploración de dosis de AMPLITUDE-O (Gerstein 2023, Circulation, PMID 36802715) es la evidencia más clara en la clase GLP-1 de que titular a dosis más altas puede amplificar tanto el beneficio cardiovascular como el renal, una hipótesis que informó las estrategias posteriores de altas dosis para semaglutide y tirzepatide. | Placebo < 4 mg < 6 mg ordering across endpoints | Reference (placebo) | P for trend ≤0.018 across all primary and secondary cardiovascular and kidney outcomes |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos o distensión abdominal (eventos gastrointestinales a nivel de categoría) La publicación principal del NEJM reporta estos eventos adversos gastrointestinales como la señal de tolerabilidad dominante, cualitativamente consistente con el resto de la clase GLP-1. Los desgloses numéricos de eventos adversos por brazo están en el texto completo y el suplemento del NEJM (no de libre acceso) — para porcentajes textuales de eventos adversos, ver Gerstein et al., NEJM 2021;385:896-907 directamente. | Higher with efpeglenatide than placebo (category-level finding reported in the NEJM abstract; arm-specific percentages reported in the full text are behind the NEJM paywall and not reproduced here) | Lower than the efpeglenatide arms |
| Pancreatitis aguda (adjudicada) Consistente con el patrón más amplio de CVOT de la clase GLP-1; ninguna señal específica de pancreatitis fue marcada en el resumen de seguridad de la publicación principal. | No imbalance versus placebo reported in the NEJM publication | Reference |
| Cáncer de páncreas (adjudicado) No se reportó señal de seguridad de cáncer de páncreas durante la mediana de seguimiento de 1,8 años. La ventana corta de observación en relación con LEADER (3,8 años) limita la inferencia. | No imbalance versus placebo reported in the NEJM publication | Reference |
| Complicaciones de retinopatía diabética Contrasta con la conocida señal de retinopatía en SUSTAIN-6 para semaglutide. El seguimiento corto y un esqueleto molecular diferente pueden contribuir ambos. | No retinopathy safety signal reported in the NEJM publication | Reference |
| Discontinuación por eventos adversos Patrón de discontinuación impulsado principalmente por intolerancia gastrointestinal, consistente con la clase. Para los números específicos por brazo, ver NEJM 2021;385:896-907 directamente. | Higher with efpeglenatide than placebo per the NEJM publication; specific percentages in the full text and supplement | Lower than the efpeglenatide arms |
Significancia clínica
AMPLITUDE-O ocupa una posición inusual en la base de evidencia de GLP-1: un ensayo de resultados cardiovasculares totalmente positivo para un fármaco que nunca fue comercializado. El ensayo respondió tres preguntas que el resto de la clase había dejado abiertas. Primero, demostró que un agonista del receptor de GLP-1 basado en exendina — derivado estructuralmente de un péptido de lagarto en lugar del esqueleto humano de GLP-1 de liraglutide, dulaglutide y semaglutide — produce una reducción de MACE de la misma magnitud que los agentes con esqueleto humano, eliminando la variable del esqueleto molecular como explicación para el efecto de clase. Segundo, el ensayo reportó el análisis de dosis-respuesta más explícito en cualquier CVOT de GLP-1, con el brazo de 6 mg impulsando una reducción del 35% en MACE mientras que el brazo de 4 mg quedó en un 18% direccional, y una reducción del 32% en el compuesto renal con brazos combinados — evidencia que informó el movimiento posterior del campo hacia semaglutide y tirzepatide en dosis más altas. Tercero, AMPLITUDE-O alcanzó su objetivo de eventos en 1,81 años de mediana de seguimiento, el más corto de cualquier CVOT positivo de GLP-1, porque la cohorte se enriqueció con enfermedad cardiovascular establecida (89,6%) y enfermedad renal concurrente — una elección de diseño que acortó el tiempo a la evidencia pero también redujo la generalización a pacientes de menor riesgo. Sin embargo, Sanofi descontinuó efpeglenatide antes de cualquier presentación regulatoria, y el fármaco no ha sido resucitado por su originador Hanmi Pharmaceutical ni por ningún licenciatario posterior, dejando a AMPLITUDE-O como un artículo de efecto de clase fundamental que se cita con mucha más frecuencia que el fármaco que probó se dispensa.
Preguntas frecuentes
¿Por qué se archivó efpeglenatide si AMPLITUDE-O fue positivo?
Efpeglenatide fue desarrollado originalmente por Hanmi Pharmaceutical en Corea del Sur y licenciado a Sanofi en 2015. Cuando AMPLITUDE-O se reportó en septiembre de 2021, el panorama de GLP-1 había cambiado drásticamente: semaglutide semanal (Ozempic) ya se había lanzado en 2017 con su propio CVOT positivo, semaglutide oral (Rybelsus) se había lanzado en 2019, y los resultados de fase 3 de tirzepatide en obesidad eran inminentes. Sanofi también había salido de la investigación en diabetes como prioridad estratégica durante el mismo período, desinvirtiendo de las franquicias de Lantus y Toujeo y reorganizándose en torno a vacunas, inmunología y enfermedades raras. Un GLP-1 semanal basado en exendina con una señal cardiovascular positiva pero poco destacable en un mercado saturado no sobrevivió a esa revisión de portafolio. Sanofi devolvió los derechos de desarrollo a Hanmi después del ensayo, y ningún licenciatario posterior ha solicitado aprobación de la FDA o EMA. El registro de ClinicalTrials.gov finalmente fue marcado como Terminado aunque se cumplió el criterio principal — un reflejo de la discontinuación del programa, no del fracaso del ensayo.
¿Afecta AMPLITUDE-O a la prescripción actual de GLP-1?
No directamente, porque efpeglenatide no está disponible comercialmente. El ensayo sí afecta a cómo los clínicos y los redactores de guías razonan sobre el efecto de clase cardiovascular de GLP-1. Antes de AMPLITUDE-O, cada CVOT positivo de GLP-1 (LEADER para liraglutide, SUSTAIN-6 para semaglutide, REWIND para dulaglutide, y finalmente SELECT para semaglutide 2,4 mg en obesidad) probó una molécula con esqueleto humano de GLP-1. AMPLITUDE-O es el único CVOT positivo para un agente basado en exendina, lo que refuerza la inferencia de que la cardioprotección es una propiedad de la activación del receptor de GLP-1 más que del andamiaje peptídico específico. AMPLITUDE-O es también el análisis dosis-respuesta de GLP-1 más claro en la literatura publicada (Gerstein 2023 Circulation, PMID 36802715), que se ha citado en apoyo de titular semaglutide a la dosis semanal más alta de 2,0 mg y de usar dosis de mantenimiento de tirzepatide de 10 mg o más cuando se tolera.
¿Qué tenía de especial el esqueleto de exendina-4?
Efpeglenatide está construido sobre exendina-4, un péptido de 39 aminoácidos originalmente aislado de la saliva del monstruo de Gila (Heloderma suspectum). La exendina-4 se une al receptor humano de GLP-1 con alta afinidad pero comparte solo alrededor del 53% de identidad de secuencia con el GLP-1 humano, lo que le confiere resistencia natural a la degradación por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Exenatide (Byetta, dos veces al día; Bydureon, semanal) fue el primer agonista de GLP-1 basado en exendina aprobado por la FDA. Lixisenatide (Adlyxin, una vez al día) fue el segundo. Ambos no lograron mostrar superioridad cardiovascular en sus CVOT (EXSCEL para exenatide fue neutro; ELIXA para lixisenatide fue neutro). Esa historia creó una hipótesis de trabajo en el campo de que los agentes basados en exendina podrían ser cardiovascularmente inertes en comparación con los agentes con esqueleto humano — una hipótesis que AMPLITUDE-O refutó. La reconciliación más probable es que EXSCEL y ELIXA estaban subpotenciados (y ELIXA enroló una población con síndrome coronario agudo con un riesgo basal muy diferente), no que el esqueleto molecular importe.
¿Cómo se compara AMPLITUDE-O con LEADER, SUSTAIN-6 y REWIND?
Los cuatro son ensayos positivos de resultados cardiovasculares de GLP-1 en diabetes tipo 2, y los hazard ratios de MACE son notablemente similares entre ellos. LEADER (liraglutide, 9.340 participantes, mediana de seguimiento de 3,8 años, Marso 2016): HR de MACE 0,87. SUSTAIN-6 (semaglutide subcutáneo, 3.297 participantes, mediana de seguimiento de 2,1 años, Marso 2016): HR de MACE 0,74. REWIND (dulaglutide, 9.901 participantes, mediana de seguimiento de 5,4 años, Gerstein 2019): HR de MACE 0,88. AMPLITUDE-O (efpeglenatide, 4.076 participantes, mediana de seguimiento de 1,81 años, Gerstein 2021): HR de MACE 0,73. AMPLITUDE-O es el más corto de los cuatro porque la cohorte se enriqueció con enfermedad cardiovascular y renal establecida (89,6% con eventos CV previos frente al 32% en REWIND), lo que produjo una alta tasa de eventos basal y una rápida acumulación hasta el objetivo de eventos. El rango estrecho de hazard ratios — 0,73 a 0,88 en cuatro moléculas diferentes — es una de las señales de efecto de clase cardiovascular más fuertes en la medicina cardiometabólica moderna.
¿Hubo una señal renal?
Sí, y fue una de las mayores señales renales en cualquier publicación principal de CVOT de GLP-1. El compuesto renal preespecificado — nueva macroalbuminuria sostenida, descenso sostenido ≥40% en eGFR o insuficiencia renal — cayó un 32% con efpeglenatide combinado frente a placebo (353 de 2.717 eventos con efpeglenatide vs 250 de 1.359 con placebo; HR 0,68, 95% CI 0,57 a 0,79, P<0,001). El análisis dosis-respuesta (Gerstein 2023, Circulation, PMID 36802715) mostró que el brazo de 6 mg redujo el compuesto en un 37% (P<0,0001) y el brazo de 4 mg lo redujo en un 27% (P=0,0009), siendo el compuesto renal el único criterio de AMPLITUDE-O donde la dosis de 4 mg fue independientemente significativa. El compuesto más duro de función renal más mortalidad (descenso sostenido ≥40% en eGFR, insuficiencia renal o muerte) se redujo un 39% con la dosis de 6 mg (HR 0,61, P=0,0072) pero fue neutro con la dosis de 4 mg. La señal renal de AMPLITUDE-O anticipó el ensayo renal dedicado de semaglutide FLOW (PMID 38785218), que se reportó en 2024 y confirmó un efecto de protección renal de GLP-1 sobre criterios más duros.
¿Existe alguna posibilidad de que efpeglenatide sea revivido?
No hay ningún programa público de Hanmi o Sanofi que esté avanzando con efpeglenatide para indicaciones de diabetes tipo 2 o cardiovasculares a mediados de 2026. Hanmi ha redirigido su portafolio de GLP-1 hacia HM15211 (efinopegdutide, un agonista dual de GLP-1 / glucagón que Merck licenció y está desarrollando para esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica) y HM15275 (un agonista triple de GLP-1 / GIP / glucagón en desarrollo de fase más temprana). La lógica comercial que llevó a Sanofi a discontinuar efpeglenatide — un mercado saturado de GLP-1 semanales dominado por semaglutide y tirzepatide — solo se ha intensificado. Efpeglenatide podría en principio ser reutilizado como un GLP-1 de bajo costo estilo genérico si sus patentes de composición de materia caducan y se abre una vía de biosimilares, pero no se ha anunciado tal programa. Por ahora, AMPLITUDE-O sigue siendo un fármaco de un solo ensayo: el agonista del receptor de GLP-1 mejor estudiado que los pacientes no pueden surtir en una farmacia.
References
- 1.Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al.; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021. PMID: 34215025.
- 2.Gerstein HC, Branch K, Heenan L, et al.; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Exploring the Relationship Between Efpeglenatide Dose and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Insights From the AMPLITUDE-O Trial. Circulation. 2023. PMID: 36802715.
- 3.Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Design and baseline characteristics of the AMPLITUDE-O cardiovascular outcomes trial of efpeglenatide, a weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Diabetes Obes Metab. 2021. PMID: 33026143.
- 4.Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al.; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with varying degrees of kidney disease in high-risk people with type 2 diabetes: An epidemiological analysis of data from the AMPLITUDE-O trial. Diabetes Obes Metab. 2024. PMID: 38116691.
- 5.Sanofi. Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes (AMPLITUDE-O). ClinicalTrials.gov, NCT03496298. 2021. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03496298