Top 10 estudios de PubMed sobre la seguridad a largo plazo de los GLP-1 (2026)

STEP-5 extendió el diseño de STEP-1 a 104 semanas, el seguimiento aleatorizado más largo en un ensayo de obesidad para semaglutide 2.4 mg. Entre 304 adultos aleatorizados, el perfil de seguridad en el año 2 coincidió con el del año 1: los eventos adversos gastrointestinales se mantuvieron como la categoría dominante (82.2% semaglutide vs 53.9% placebo), la mayoría leves o moderados y concentrados durante el escalado de dosis. Se registraron eventos adversos graves en el 11.2% con semaglutide vs 6.6% con placebo. No emergieron nuevas señales de seguridad en el segundo año de tratamiento, lo que respalda el paradigma de dosificación crónica pero deja el seguimiento más prolongado a SELECT.

PMID 36216945 ↗NCT03693430 ↗

SELECT aleatorizó a 17,604 adultos con enfermedad cardiovascular establecida y obesidad (sin diabetes) a semaglutide 2.4 mg o placebo con un seguimiento medio de 39.8 meses: el conjunto de datos prospectivo de seguridad más largo para una dosis de pérdida de peso de un GLP-1. Los eventos adversos graves fueron menos frecuentes con semaglutide (33.4% vs 36.4%), pero la discontinuación por eventos adversos fue mayor (16.6% vs 8.2%), impulsada por síntomas gastrointestinales. La colelitiasis fue más frecuente con semaglutide (2.8% vs 2.3%). No se observó exceso de pancreatitis, cáncer de tiroides ni eventos psiquiátricos, lo que proporciona la señal de seguridad a medio plazo más sólida hasta la fecha para una dosis de obesidad.

PMID 37952131 ↗NCT03574597 ↗

LEADER siguió a 9,340 pacientes con diabetes tipo 2 con liraglutide 1.8 mg vs placebo durante una mediana de 3.8 años: el registro aleatorizado de seguridad más largo para cualquier GLP-1 de uso moderno. Más allá de la reducción relativa del MACE del 13%, el conjunto de datos de seguridad documentó tasas globales similares de eventos adversos graves (49.7% vs 50.4%), más enfermedad biliar aguda (3.1% vs 1.9%) y ningún exceso de cáncer pancreático (0.3% vs 0.1%, p=0.06) ni de carcinoma medular de tiroides. Los eventos de pancreatitis fueron numéricamente menores con liraglutide. LEADER sigue siendo el conjunto de datos canónico de seguridad a largo plazo de los GLP-1 y continúa sustentando el etiquetado a nivel de clase de la FDA.

PMID 27295427 ↗NCT01179048 ↗

SUSTAIN-6 fue el ensayo de seguridad cardiovascular previo a la aprobación del semaglutide inyectable: 3,297 pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo seguidos durante 104 semanas con semaglutide 0.5 o 1.0 mg o placebo. Más allá de una reducción del MACE del 26%, el conjunto de datos de seguridad documentó más complicaciones de retinopatía con semaglutide (3.0% vs 1.8%, HR 1.76, p=0.02), impulsadas por la rápida mejora glucémica en pacientes con retinopatía preexistente. La discontinuación por eventos adversos gastrointestinales fue del 11.5% (dosis alta) vs 5.7%. Las tasas de neoplasias y pancreatitis estuvieron equilibradas. La señal de retinopatía sigue siendo el hallazgo de seguridad a largo plazo más relevante para semaglutide y dio forma a las pautas posteriores de cribado.

PMID 27633186 ↗NCT01720446 ↗

REWIND es el ensayo de resultados cardiovasculares con GLP-1 de mayor duración: 9,901 pacientes con diabetes tipo 2 con dulaglutide 1.5 mg vs placebo durante una mediana de 5.4 años. Con el 69% inscritos en prevención primaria, REWIND proporciona el conjunto de datos aleatorizados de seguridad más profundo en una población de menor riesgo. Las tasas de eventos adversos graves fueron similares (45% vs 45%); pancreatitis, cáncer pancreático y carcinoma medular de tiroides estuvieron todos numéricamente equilibrados sin exceso estadístico. La discontinuación por síntomas gastrointestinales fue del 6%. REWIND extiende el registro de seguridad de los GLP-1 más allá de los cinco años y sigue siendo el conjunto de datos aleatorizados de seguridad relevante para obesidad con mayor duración publicado.

PMID 31189511 ↗NCT01394952 ↗

SURMOUNT-4 capturó 88 semanas de seguridad de tirzepatide en 670 adultos con obesidad, incluyendo un período abierto de inducción de 36 semanas más una retirada aleatorizada de 52 semanas. La discontinuación de tirzepatide produjo una rápida recuperación del peso (+14% en 52 semanas), mientras que la dosificación continuada siguió siendo bien tolerada. Los eventos adversos gastrointestinales durante la fase de mantenimiento fueron menos frecuentes que en la fase de escalado de SURMOUNT-1; la mayoría de los pacientes había completado el escalado de dosis antes de la aleatorización. Los eventos adversos graves fueron del 4.7% con tirzepatide vs 5.0% con placebo. SURMOUNT-4 es el conjunto de datos aleatorizados de seguridad más largo publicado para tirzepatide a fecha de 2026 y respalda la dosificación continua en lugar de intermitente.

PMID 38078870 ↗NCT04660643 ↗

Esta extensión siguió a 327 participantes que completaron STEP-1 durante 52 semanas tras suspender semaglutide 2.4 mg. Los participantes recuperaron dos tercios del peso perdido (media +6.9% frente al -17.3% perdido durante el ensayo) y la mayoría de las mejoras cardiometabólicas (presión arterial, lípidos, A1C, hs-CRP) revirtieron hacia el valor basal. Los datos son centrales para la conversación sobre seguridad a largo plazo porque cuantifican la consecuencia de la discontinuación en lugar de la dosificación continuada, anclando el encuadre de enfermedad crónica. No emergieron nuevos eventos adversos durante la fase sin tratamiento. La extensión de STEP-1 es el artículo fundacional de fisiología de la retirada que sustenta la cobertura por parte de los seguros del uso indefinido de GLP-1.

PMID 35441470 ↗NCT03548935 ↗

Sodhi y colaboradores analizaron la base de datos de reclamaciones PharMetrics Plus de aproximadamente 16 millones de pacientes estadounidenses para estimar las tasas poscomercialización de eventos gastrointestinales graves con semaglutide o liraglutide vs bupropion-naltrexona para pérdida de peso. El uso de GLP-1 se asoció con mayor incidencia de pancreatitis (HR 9.09), obstrucción intestinal (HR 4.22) y gastroparesia (HR 3.67), pero no enfermedad biliar. Las tasas absolutas de eventos se mantuvieron bajas. El artículo es la señal observacional más citada en la conversación moderna sobre seguridad gastrointestinal de los GLP-1, y el hallazgo sobre gastroparesia impulsó la actualización del etiquetado de la FDA en septiembre de 2023 sobre íleo en Ozempic y Wegovy.

PMID 37796527 ↗

Tras las señales tempranas de FAERS que en 2023 plantearon preocupación por la ideación suicida asociada a los GLP-1, McIntyre y colaboradores replicaron el análisis en la base de datos global de farmacovigilancia VigiBase de la OMS. La replicación no encontró ninguna señal de notificación desproporcionada de ideación suicida o autolesiones con semaglutide o liraglutide frente a fármacos antiobesidad y antidiabéticos comparadores. Las razones de odds de notificación fueron inferiores a 1 para la mayoría de las comparaciones pareadas. El artículo proporciona una contraevidencia importante al informe original de FAERS de 2023 y respalda la conclusión de 2024 de la EMA de que no se podía establecer un vínculo causal.

PMID 39433133 ↗

Baxter y colaboradores combinaron los registros sanitarios nacionales danés, noruego y sueco más la base de datos estadounidense Marketscan para comparar la incidencia de cáncer de tiroides en usuarios de agonistas del receptor GLP-1 frente a usuarios de inhibidores de DPP-4: un diseño que controla por la gravedad de la diabetes. En más de 200,000 usuarios de GLP-1 con un seguimiento medio de 3.9 años, no se observó exceso de riesgo de cáncer de tiroides (HR 0.93, IC 95% 0.66-1.31). Los análisis de subgrupos por fármaco y dosis fueron consistentes. El estudio aborda la advertencia de recuadro negro de la FDA sobre carcinoma medular de tiroides arrastrada desde la toxicología en roedores y proporciona la evidencia más sólida a nivel poblacional de que la advertencia podría no trasladarse a los humanos.

PMID 39772758 ↗