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Análisis profundo del ensayo SUSTAIN-7: semaglutida frente a dulaglutida una vez por semana en diabetes tipo 2 (Pratley 2018)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3b · Completed (results published Feb 1, 2018) · NCT02648204 ↗
SUSTAIN-7 (NCT02648204) es el ensayo fase 3b frente a frente que enfrentó directamente a dos de los agonistas del receptor de GLP-1 de administración semanal más prescritos en adultos con diabetes tipo 2. Novo Nordisk aleatorizó a 1.201 pacientes en tratamiento estable con metformina en monoterapia, en 194 sitios de 16 países, en proporción 1:1:1:1 a semaglutida subcutánea semanal 0.5 mg, dulaglutida 0.75 mg, semaglutida 1.0 mg o dulaglutida 1.5 mg, en un diseño abierto con 40 semanas de tratamiento más un seguimiento de seguridad de 5 semanas. El criterio de valoración primario fue el cambio en HbA1c desde el inicio hasta la semana 40, con el peso corporal como criterio secundario confirmatorio. Los resultados, publicados por Pratley y colaboradores en The Lancet Diabetes & Endocrinology el 1 de febrero de 2018, mostraron que en ambas comparaciones de nivel de dosis emparejado (dosis baja y dosis alta) la semaglutida produjo mayores reducciones de HbA1c y una pérdida de peso significativamente mayor que la dulaglutida, con tasas comparables de eventos gastrointestinales.
- Reclutamiento
- 1,201
- Duración
- 40 semanas de tratamiento aleatorizado más un seguimiento de seguridad de 5 semanas (visita final en la semana 45)
- Fármaco
- Semaglutide (vs dulaglutide once-weekly, head-to-head)
- Población
- Adultos de 18 años o más con diabetes tipo 2 y HbA1c 7.0%-10.5% (53-91 mmol/mol) en tratamiento estable con metformina en monoterapia (≥1.500 mg/día o la dosis máxima tolerada) durante al menos 90 días antes del cribado. Se excluyeron pacientes con antecedentes de pancreatitis, antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o MEN2, eGFR <60 mL/min/1.73 m², insuficiencia cardiaca clase IV de la NYHA o retinopatía proliferativa. En los cuatro brazos (n = 301/299/300/299), la HbA1c media basal fue 8.2%, el peso corporal medio fue 95.2 kg, el BMI medio fue de aproximadamente 33 kg/m² y la duración media de la diabetes fue 7.4 años.
Punto final primario
Cambio desde el inicio en HbA1c en la semana 40 — semaglutida frente a dulaglutida en niveles de dosis emparejados (en tratamiento sin medicación de rescate, análisis primario)
Grupo de tratamiento
Semaglutida 0.5 mg: −1.5 puntos porcentuales (SE 0.06); semaglutida 1.0 mg: −1.8 puntos porcentuales (SE 0.06)
Comparador
Dulaglutida 0.75 mg: −1.1 puntos porcentuales (SE 0.05); dulaglutida 1.5 mg: −1.4 puntos porcentuales (SE 0.06)
Diferencia de tratamiento: Comparación de dosis baja (sema 0.5 frente a dula 0.75): ETD −0.40 pp (95% CI −0.55 a −0.25; P<0.0001). Comparación de dosis alta (sema 1.0 frente a dula 1.5): ETD −0.41 pp (95% CI −0.57 a −0.25; P<0.0001).
La HbA1c media basal fue 8.2% en todos los brazos. La semaglutida fue superior a la dulaglutida en ambos niveles de dosis — el contraste de dosis alta (1.0 mg de sema frente a 1.5 mg de dula) es la comparación más citada en las guías clínicas porque ambas eran las dosis más altas aprobadas en ese momento para T2D para cada fármaco.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Cambio desde el inicio en el peso corporal (kg) en la semana 40 — secundario confirmatorio, comparación de dosis baja Partiendo de una media basal de aproximadamente 96 kg, la semaglutida 0.5 mg duplicó aproximadamente la reducción de peso observada con dulaglutida 0.75 mg. | Semaglutide 0.5 mg: −4.6 kg (SE 0.28) | Dulaglutide 0.75 mg: −2.3 kg (SE 0.27) | ETD −2.26 kg (95% CI −3.02 to −1.51; P<0.0001 for superiority) |
| Cambio desde el inicio en el peso corporal (kg) en la semana 40 — secundario confirmatorio, comparación de dosis alta La diferencia de 3.5 kg en el contraste de dosis alta es el hallazgo destacado de pérdida de peso de SUSTAIN-7 y la base de la preferencia clínica por la semaglutida cuando la reducción de peso es un objetivo simultáneo al control glucémico. | Semaglutide 1.0 mg: −6.5 kg (SE 0.28) | Dulaglutide 1.5 mg: −3.0 kg (SE 0.27) | ETD −3.55 kg (95% CI −4.32 to −2.78; P<0.0001 for superiority) |
| HbA1c <7.0% (53 mmol/mol; objetivo de la ADA) en la semana 40 Casi cuatro de cada cinco pacientes con semaglutida 1.0 mg alcanzaron el objetivo glucémico estándar de la ADA en la semana 40. | Semaglutide 0.5 mg: 68%; semaglutide 1.0 mg: 79% | Dulaglutide 0.75 mg: 52%; dulaglutide 1.5 mg: 67% | Odds ratio favored semaglutide at both tiers; P<0.0001 vs dulaglutide for both comparisons |
| HbA1c ≤6.5% (48 mmol/mol; objetivo de la AACE) en la semana 40 El objetivo más estricto de la AACE lo alcanzan dos tercios de los pacientes con semaglutida a dosis alta y menos de la mitad de los pacientes con dulaglutida a dosis alta. | Semaglutide 0.5 mg: 47%; semaglutide 1.0 mg: 67% | Dulaglutide 0.75 mg: 30%; dulaglutide 1.5 mg: 45% | Odds ratio favored semaglutide at both tiers; P<0.0001 |
| Pérdida de peso ≥5% en la semana 40 | Semaglutide 0.5 mg: 44%; semaglutide 1.0 mg: 63% | Dulaglutide 0.75 mg: 23%; dulaglutide 1.5 mg: 30% | Odds ratio favored semaglutide at both tiers; P<0.0001 |
| Pérdida de peso ≥10% en la semana 40 Más de uno de cada cinco pacientes con semaglutida 1.0 mg alcanzó una pérdida de peso ≥10%, un umbral que la dulaglutida 1.5 mg raramente alcanzó en este ensayo. | Semaglutide 0.5 mg: 14%; semaglutide 1.0 mg: 22% | Dulaglutide 0.75 mg: 3%; dulaglutide 1.5 mg: 8% | Odds ratio favored semaglutide at both tiers; P<0.0001 |
| Cambio desde el inicio en la glucosa plasmática en ayunas en la semana 40 (mmol/L) | Semaglutide 0.5 mg: −2.2 mmol/L; semaglutide 1.0 mg: −2.8 mmol/L | Dulaglutide 0.75 mg: −1.9 mmol/L; dulaglutide 1.5 mg: −2.2 mmol/L | Reductions favored semaglutide at both tiers |
| Cambio desde el inicio en la presión arterial sistólica en la semana 40 (mmHg) La reducción de la presión arterial fue modesta en todos los brazos y, en líneas generales, comparable entre fármacos. | Semaglutide 0.5 mg: −2.7 mmHg; semaglutide 1.0 mg: −5.0 mmHg | Dulaglutide 0.75 mg: −2.3 mmHg; dulaglutide 1.5 mg: −4.3 mmHg | Similar small reductions across arms; not a primary differentiator |
| Cambio desde el inicio en el perfil lipídico en ayunas en la semana 40 (cociente respecto al inicio) | Total cholesterol, LDL, and triglycerides decreased modestly with semaglutide at both doses; HDL essentially unchanged | Comparable directional changes with dulaglutide at both doses; smaller magnitudes | Numerical differences favored semaglutide on triglycerides; lipid changes were not prespecified primary differentiators |
| Criterio compuesto: HbA1c <7.0% sin hipoglucemia grave o sintomática confirmada por BG y sin aumento de peso en la semana 40 Este compuesto — a veces denominado el "triple objetivo" — refleja el ideal clínico de alcanzar el objetivo glucémico sin pagar el precio de hipoglucemia o aumento de peso, y es el criterio que se cita con más frecuencia cuando se resume SUSTAIN-7 en revisiones de formularios. | Semaglutide 0.5 mg: 60%; semaglutide 1.0 mg: 74% | Dulaglutide 0.75 mg: 41%; dulaglutide 1.5 mg: 53% | Odds ratio favored semaglutide at both tiers; P<0.0001 |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Cualquier trastorno gastrointestinal Los eventos gastrointestinales fueron la categoría de eventos adversos más frecuente en todos los brazos. En las dosis altas emparejadas, la carga gastrointestinal fue numéricamente similar entre semaglutida 1.0 mg y dulaglutida 1.5 mg. | Semaglutide 0.5 mg: 43% (129/301); semaglutide 1.0 mg: 44% (133/300) | Dulaglutide 0.75 mg: 33% (100/299); dulaglutide 1.5 mg: 48% (143/299) |
| Náuseas Evento gastrointestinal aislado más frecuente; habitualmente de intensidad leve a moderada y alcanza su máximo durante la escalada de dosis. | Semaglutide 0.5 mg: ≈20%; semaglutide 1.0 mg: ≈22% | Dulaglutide 0.75 mg: ≈13%; dulaglutide 1.5 mg: ≈20% |
| Diarrea Comparable entre los brazos. | Semaglutide 0.5 mg: ≈13%; semaglutide 1.0 mg: ≈15% | Dulaglutide 0.75 mg: ≈12%; dulaglutide 1.5 mg: ≈17% |
| Vómitos | Semaglutide 0.5 mg: ≈7%; semaglutide 1.0 mg: ≈8% | Dulaglutide 0.75 mg: ≈5%; dulaglutide 1.5 mg: ≈11% |
| Hipoglucemia grave o sintomática confirmada por BG La hipoglucemia grave o sintomática confirmada por BG fue infrecuente en todos los brazos y, en líneas generales, comparable entre fármacos en esta población con tratamiento de base solo con metformina. | Semaglutide 0.5 mg: 1.7%; semaglutide 1.0 mg: 0.7% | Dulaglutide 0.75 mg: 1.3%; dulaglutide 1.5 mg: 2.0% |
| Discontinuación prematura del tratamiento por eventos adversos Los eventos gastrointestinales fueron la causa más frecuente de discontinuación en todos los brazos. | Semaglutide 0.5 mg: 8%; semaglutide 1.0 mg: 10% | Dulaglutide 0.75 mg: 4%; dulaglutide 1.5 mg: 7% |
| Complicaciones de retinopatía diabética Se observó un pequeño desequilibrio numérico, consistente con el programa SUSTAIN en general (de forma más destacada SUSTAIN-6), y es la base de la precaución sobre retinopatía en la ficha técnica de la semaglutida. | Semaglutide 0.5 mg: 1.3%; semaglutide 1.0 mg: 2.3% | Dulaglutide 0.75 mg: 1.0%; dulaglutide 1.5 mg: 0.7% |
| Eventos adversos mortales Seis muertes en total en el ensayo; ninguna fue considerada por los investigadores como relacionada con el fármaco del estudio. | Semaglutide 0.5 mg: 1 death; semaglutide 1.0 mg: 1 death | Dulaglutide 0.75 mg: 2 deaths; dulaglutide 1.5 mg: 2 deaths |
Significancia clínica
SUSTAIN-7 es el ensayo que estableció a la semaglutida como el agonista del receptor de GLP-1 con mayor efecto reductor de A1C disponible en el mercado en el momento de su publicación. Hasta febrero de 2018, las comparaciones entre GLP-1 de administración semanal se basaban en inferencias indirectas entre ensayos. SUSTAIN-7 zanjó la cuestión frente a frente: en ambos niveles de dosis emparejados, la semaglutida redujo la HbA1c en aproximadamente 0.4 puntos porcentuales adicionales y produjo entre 2.3 y 3.5 kg de pérdida de peso adicional frente a la dulaglutida, con un perfil de tolerabilidad similar. Los hallazgos remodelaron el lenguaje de las guías de las sociedades de diabetes sobre la selección de GLP-1, empujaron a los pagadores a diferenciar entre fármacos que previamente se agrupaban como una sola clase, y sentaron las bases para que los datos de eventos cardiovasculares de SUSTAIN-6 y el programa de semaglutida en dosis para obesidad (STEP-1 en adelante) posicionaran a la semaglutida como el GLP-1 de referencia frente al cual se compararían las incretinas de próxima generación.
Preguntas frecuentes
¿Por qué la semaglutida superó a la dulaglutida en HbA1c?
Los dos fármacos comparten mecanismo — agonismo del receptor de GLP-1 de acción prolongada — pero su farmacología difiere. La semaglutida tiene mayor afinidad por el receptor de GLP-1 que la dulaglutida y alcanza una exposición en estado estacionario más alta a sus dosis aprobadas para T2D (0.5 mg y 1.0 mg). SUSTAIN-7 se diseñó para comparar niveles de dosis emparejados (0.5 frente a 0.75 mg y 1.0 frente a 1.5 mg) y demostró que en ambos niveles la semaglutida redujo la HbA1c en 0.4 puntos porcentuales adicionales (diferencia de tratamiento estimada de −0.40 pp en el nivel bajo y −0.41 pp en el nivel alto, ambos P<0.0001). El ensayo tenía poder estadístico para no inferioridad de HbA1c con un margen de 0.4%, y el resultado superó no solo la no inferioridad sino también la superioridad estadística en ambos contrastes.
¿Deberían los pacientes con Trulicity cambiar a Ozempic?
SUSTAIN-7 es un ensayo frente a frente, no un estudio de cambio, por lo que no puede decirnos directamente si pasar de dulaglutida a semaglutida añade un beneficio incremental sobre las reducciones de A1C y peso ya logradas con dulaglutida. Lo que sí muestra es que, en una población aleatorizada, la semaglutida produce aproximadamente 0.4 puntos porcentuales más de reducción de HbA1c y entre 2.3 y 3.5 kg más de pérdida de peso en niveles de dosis emparejados. Si esa diferencia justifica un cambio depende de si el paciente está en su objetivo con dulaglutida, de cuánto beneficio adicional en peso o glucemia necesite, de la cobertura del pagador y de si la dosis más alta de semaglutida 2.0 mg (aprobada posteriormente con los datos de SUSTAIN FORTE) o la dosis para obesidad de 2.4 mg (Wegovy) están en juego. La decisión terapéutica corresponde al clínico que prescribe.
¿Qué magnitud tuvo la diferencia de pérdida de peso y fue clínicamente significativa?
Partiendo de un peso corporal medio basal de aproximadamente 96 kg, la semaglutida 0.5 mg redujo el peso en 4.6 kg frente a 2.3 kg con dulaglutida 0.75 mg (diferencia de tratamiento estimada −2.26 kg; P<0.0001) y la semaglutida 1.0 mg redujo el peso en 6.5 kg frente a 3.0 kg con dulaglutida 1.5 mg (diferencia de tratamiento estimada −3.55 kg; P<0.0001). En los análisis categóricos de respondedores, el 22% de los pacientes con semaglutida 1.0 mg alcanzó una pérdida de peso ≥10% frente al 8% con dulaglutida 1.5 mg. Esa diferencia es clínicamente significativa en el contexto de obesidad concomitante — es la magnitud de diferencia que a menudo determina si un paciente baja de categoría de BMI, accede a un escalón diferente de medicación contra la obesidad o muestra un cambio medible en los marcadores de riesgo cardiometabólico.
¿Cómo se compara SUSTAIN-7 con SURPASS-2?
Ambos son ensayos abiertos, frente a frente, de fase 3 en pacientes con T2D en tratamiento con metformina. SUSTAIN-7 (n = 1.201, 40 semanas) comparó semaglutida (0.5 y 1.0 mg) frente a dulaglutida (0.75 y 1.5 mg), el GLP-1 líder en monoterapia. SURPASS-2 (n = 1.879, 40 semanas) comparó tirzepatida (5, 10, 15 mg) frente a la dosis más alta de semaglutida aprobada entonces para T2D (1.0 mg). La jerarquía que emergió a partir de los dos ensayos es: la dulaglutida 1.5 mg redujo la A1C en −1.4 pp y el peso en 3.0 kg; la semaglutida 1.0 mg redujo la A1C en −1.8 pp y el peso en 6.5 kg (SUSTAIN-7); la tirzepatida 15 mg redujo la A1C en −2.30 pp y el peso en 11.2 kg (SURPASS-2). Cada escalón hacia arriba en la escalera añade aproximadamente 0.4 puntos porcentuales de reducción de A1C y varios kilogramos de pérdida de peso — un marco útil para entender por qué las afirmaciones a nivel de clase sobre los "GLP-1" oscurecen diferencias clínicas reales.
¿Fue comparable la tasa de hipoglucemia entre los dos fármacos?
Sí. La hipoglucemia grave o sintomática confirmada por BG fue infrecuente y, en líneas generales, comparable en todos los brazos: 1.7% con semaglutida 0.5 mg, 0.7% con semaglutida 1.0 mg, 1.3% con dulaglutida 0.75 mg y 2.0% con dulaglutida 1.5 mg. SUSTAIN-7 utilizó un tratamiento de base solo con metformina, lo que mantiene bajo el riesgo de hipoglucemia para cualquier GLP-1; en pacientes que también toman sulfonilureas o insulina, las tasas de hipoglucemia serían mayores con ambos fármacos y el ensayo no informa directamente sobre ese escenario. El criterio compuesto de "HbA1c <7% sin hipoglucemia y sin aumento de peso" lo alcanzó el 74% de los pacientes con semaglutida 1.0 mg frente al 53% de los pacientes con dulaglutida 1.5 mg, lo que sugiere que el mayor efecto glucémico de la semaglutida no se obtuvo a costa de más hipoglucemia en esta población.
¿Difirió el perfil de tolerabilidad gastrointestinal entre semaglutida y dulaglutida?
La tasa global de eventos adversos gastrointestinales fue similar en la dosis alta emparejada: 44% con semaglutida 1.0 mg y 48% con dulaglutida 1.5 mg. En el nivel de dosis baja, la semaglutida 0.5 mg tuvo numéricamente más eventos gastrointestinales que la dulaglutida 0.75 mg (43% frente a 33%). La discontinuación prematura por eventos adversos fue del 10% con semaglutida 1.0 mg y del 7% con dulaglutida 1.5 mg, siendo los eventos gastrointestinales la causa más frecuente en todos los brazos. La conclusión es que la semaglutida obtiene su efecto incremental sobre la glucemia y el peso a aproximadamente el mismo coste gastrointestinal que la dulaglutida y no a uno sustancialmente mayor, lo que es parte de por qué el resultado del ensayo modificó el lenguaje de las guías y los formularios de los pagadores.
References
- 1.Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al.; SUSTAIN 7 investigators. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. PMID: 29397376.
- 2.U.S. National Library of Medicine. Efficacy and Safety of Semaglutide Versus Dulaglutide as add-on to Metformin in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 7) — Study Record. ClinicalTrials.gov, NCT02648204. 2018. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02648204
- 3.Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al.; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021. PMID: 34170647.
- 4.U.S. Food and Drug Administration. Ozempic (semaglutide) injection — Original FDA Approval Letter and Prescribing Information (December 5, 2017). Drugs@FDA, NDA 209637. 2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209637lbl.pdf