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Análisis profundo del ensayo SUSTAIN-6: semaglutida y resultados cardiovasculares en diabetes tipo 2 (Marso 2016 NEJM)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3 · Completed (results published November 2016) · NCT01720446 ↗
SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) fue un ensayo de fase 3 multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, basado en eventos y de no inferioridad, patrocinado por Novo Nordisk. Inscribió a 3.297 adultos con diabetes tipo 2 que tenían al menos 50 años con enfermedad cardiovascular establecida, enfermedad renal crónica o insuficiencia cardíaca crónica, o al menos 60 años con factores de riesgo cardiovascular. Los participantes fueron aleatorizados 1:1:1:1 a semaglutida subcutánea semanal 0,5 mg, semaglutida 1,0 mg o placebo de volumen equivalente para cada dosis, todo sobre el tratamiento estándar. El punto final primario fue la primera ocurrencia de un compuesto de tres puntos de eventos cardiovasculares mayores adversos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal). Marso y colegas publicaron los resultados en el New England Journal of Medicine el 10 de noviembre de 2016. El ensayo alcanzó tanto la no inferioridad preespecificada como la superioridad en el punto final primario y se convirtió en la base regulatoria para la indicación de reducción del riesgo cardiovascular de Ozempic en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.
- Reclutamiento
- 3,297
- Duración
- Tiempo mediano de observación 2,1 años (seguimiento mediano de 104 semanas); período de tratamiento planificado de 104 semanas más 5 semanas de seguimiento
- Fármaco
- Semaglutide 0.5 mg and 1.0 mg (subcutaneous)
- Población
- Adultos con diabetes tipo 2 y HbA1c ≥7,0% que tenían ≥50 años con enfermedad cardiovascular establecida, enfermedad renal crónica (eGFR <60 mL/min/1,73 m²) o insuficiencia cardíaca crónica (clase NYHA II-III), o ≥60 años solo con factores de riesgo cardiovascular. Edad media 64,6 años, 39,3% mujeres, BMI medio 32,8 kg/m², HbA1c media 8,7%, duración media de la diabetes 13,9 años. El 83% tenía enfermedad cardiovascular establecida, insuficiencia cardíaca crónica o enfermedad renal crónica al ingresar. La terapia de fondo incluía metformina (73%), insulina (58%), sulfonilureas (43%) y antihipertensivos, estatinas y antiagregantes plaquetarios según el estándar de atención.
Punto final primario
MACE de tres puntos: primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal (tiempo hasta el primer evento, semaglutida combinada 0,5 mg + 1,0 mg vs placebo combinado)
Grupo de tratamiento
108 de 1.648 (6,6%)
Comparador
146 de 1.649 (8,9%)
Diferencia de tratamiento: Hazard ratio 0,74 (IC 95% 0,58–0,95); P<0,001 para no inferioridad; P=0,02 para superioridad
Reducción relativa del 26% en el MACE de tres puntos con semaglutida combinada vs placebo combinado durante una mediana de 104 semanas. Reducción absoluta del riesgo de 2,3 puntos porcentuales; número necesario a tratar ≈45 durante aproximadamente dos años. El ensayo preespecificó la no inferioridad como la pregunta regulatoria primaria y preespecificó la superioridad como un paso de prueba de hipótesis secundario; ambos se cumplieron.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Infarto de miocardio no fatal (componente del MACE) Reducción direccional del 26% en infarto de miocardio no fatal; el intervalo de confianza cruzó 1,0 pero la estimación puntual coincide con el resultado del MACE. | 47 of 1,648 (2.9%) | 64 of 1,649 (3.9%) | Hazard ratio 0.74 (95% CI 0.51–1.08); P=0.12 |
| Ictus no fatal (componente del MACE) Reducción relativa del 39% en ictus no fatal — el mayor contribuyente individual al beneficio del MACE. La dirección del efecto es opuesta al resultado de LEADER con liraglutida, donde el infarto de miocardio en lugar del ictus dominó el beneficio. | 27 of 1,648 (1.6%) | 44 of 1,649 (2.7%) | Hazard ratio 0.61 (95% CI 0.38–0.99); P=0.04 |
| Muerte cardiovascular (componente del MACE) Sin reducción en la mortalidad cardiovascular; el beneficio del MACE fue impulsado enteramente por eventos no fatales. Esto contrasta con LEADER (liraglutida), que mostró una clara reducción en la muerte cardiovascular. | 44 of 1,648 (2.7%) | 46 of 1,649 (2.8%) | Hazard ratio 0.98 (95% CI 0.65–1.48); P=0.92 |
| Muerte por cualquier causa (mortalidad por todas las causas) Neutral en mortalidad por todas las causas a los 2,1 años de mediana; refuerza que SUSTAIN-6 no tenía la potencia para mostrar un beneficio en la supervivencia y que cualquier inferencia de ese tipo tendría que provenir de ensayos más grandes o más largos. | 62 of 1,648 (3.8%) | 60 of 1,649 (3.6%) | Hazard ratio 1.05 (95% CI 0.74–1.50); P=0.79 |
| Compuesto de nefropatía nueva o en empeoramiento (macroalbuminuria persistente, duplicación persistente de creatinina sérica con eGFR ≤45, necesidad de terapia de reemplazo renal continua, o muerte renal) Reducción relativa del 36% en el compuesto de nefropatía, impulsada principalmente por menos casos nuevos de macroalbuminuria persistente. Anticipó el ensayo FLOW centrado en el riñón reportado en 2024. | 62 of 1,648 (3.8%) | 100 of 1,649 (6.1%) | Hazard ratio 0.64 (95% CI 0.46–0.88); P=0.005 |
| Complicaciones de retinopatía diabética (hemorragia vítrea, ceguera, o necesidad de tratamiento con agente intravítreo o fotocoagulación) Aumento relativo del 76% en complicaciones de retinopatía diabética con semaglutida — la señal de seguridad más citada del ensayo. Se concentró en gran medida en participantes con retinopatía preexistente y descenso rápido de HbA1c, consistente con el fenómeno de 'empeoramiento temprano' descrito desde hace tiempo en el DCCT. | 50 of 1,648 (3.0%) | 29 of 1,649 (1.8%) | Hazard ratio 1.76 (95% CI 1.11–2.78); P=0.02 |
| Cambio de HbA1c en la semana 104 (diferencia de tratamiento estimada vs placebo) Efecto glucémico dependiente de la dosis desde una media basal de 8,7%. La dosis de 1,0 mg se convirtió en la dosis de mayor potencia para la indicación de diabetes tipo 2 y la base para la titulación posterior a Ozempic 2,0 mg. | −1.1 percentage points (0.5 mg arm); −1.4 percentage points (1.0 mg arm) | −0.4 percentage points (pooled placebo) | Estimated treatment difference −0.7 percentage points (0.5 mg) and −1.0 percentage points (1.0 mg) vs placebo; P<0.001 for both |
| Cambio en el peso corporal en la semana 104 (diferencia de tratamiento estimada vs placebo) La reducción de peso fue modesta en relación con la semaglutida 2,4 mg en dosis para obesidad (Wegovy, STEP-1) porque SUSTAIN-6 utilizó las dosis para diabetes tipo 2; el resultado ayudó a sembrar el caso para un programa de obesidad de mayor dosis. | −3.6 kg (0.5 mg arm); −4.9 kg (1.0 mg arm) | −0.7 kg (pooled placebo) | Estimated treatment difference −2.9 kg (0.5 mg) and −4.3 kg (1.0 mg) vs placebo; P<0.001 for both |
| Compuesto cardiovascular ampliado (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, revascularización u hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca) Reducción relativa del 26% en el compuesto más amplio; consistente con el resultado del MACE primario y añade la revascularización al panorama. | 189 of 1,648 (11.5%) | 237 of 1,649 (14.4%) | Hazard ratio 0.74 (95% CI 0.62–0.89); P=0.002 |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Suspensión por eventos adversos (semaglutida combinada vs placebo combinado) Los eventos gastrointestinales fueron la razón dominante para suspender, con un pico durante el escalonamiento de dosis. | 13.5% (0.5 mg: 11.5%; 1.0 mg: 14.5%) | 8.0% (pooled placebo) |
| Náuseas Evento adverso más común; en su mayoría de leve a moderado y concentrado en las primeras semanas de tratamiento. | 21.6% (0.5 mg); 23.8% (1.0 mg) | 8.4% (pooled placebo) |
| Diarrea | 12.6% (0.5 mg); 14.1% (1.0 mg) | 7.5% (pooled placebo) |
| Vómitos | 10.5% (0.5 mg); 11.5% (1.0 mg) | 5.5% (pooled placebo) |
| Pancreatitis aguda (adjudicada) Sin aumento del riesgo de pancreatitis vs placebo. Los casos fueron equilibrados o numéricamente menores con semaglutida. | 0.5% (9/1,648) | 0.7% (12/1,649) |
| Neoplasias malignas Sin desequilibrio en la incidencia general de cáncer entre los brazos durante el período del ensayo. | 5.0% (82/1,648) | 4.9% (81/1,649) |
| Complicaciones de retinopatía diabética (compuesto) Exceso estadísticamente significativo con semaglutida (HR 1,76; P=0,02). Concentrado en participantes con retinopatía preexistente más descenso rápido de HbA1c — la etiqueta de la FDA ahora señala esto y recomienda monitorización. | 3.0% (50/1,648) | 1.8% (29/1,649) |
| Hipoglucemia sintomática grave o confirmada por glucemia La semaglutida por sí misma no causa hipoglucemia, pero el uso de fondo de sulfonilureas e insulina fue alto en esta cohorte. | Lower than placebo (per protocol-defined definitions); rate ratios not significant overall | Baseline rate from background sulfonylureas and insulin |
Significancia clínica
SUSTAIN-6 es el ensayo que llevó a la semaglutida de ser un fármaco hipoglucemiante a uno cardioprotector y proporcionó la evidencia regulatoria para la indicación de reducción del riesgo cardiovascular de Ozempic. La reducción del 26% en el MACE durante aproximadamente dos años cumplió con el estándar de la FDA posterior a 2008 para la seguridad cardiovascular de los fármacos para la diabetes y fue más allá al demostrar superioridad. La disección del compuesto cuenta dos historias clínicas: el beneficio cardiovascular impulsó la victoria (ictus primero, infarto de miocardio direccionalmente), pero la mortalidad cardiovascular y por todas las causas no cambiaron a esta duración. El resultado de nefropatía anticipó el ensayo FLOW de resultados renales. La señal de retinopatía — modesta en términos absolutos pero estadísticamente real — es la advertencia de seguridad duradera: los clínicos deben revisar el examen ocular antes de titular rápidamente en pacientes con retinopatía establecida. Juntos, SUSTAIN-6 más LEADER (liraglutida) establecieron que el agonismo del receptor GLP-1 en diabetes tipo 2 reduce eventos cardiovasculares; el ensayo SELECT posteriormente extendió el principio a la obesidad sin diabetes.
Preguntas frecuentes
¿SUSTAIN-6 aplica a pacientes de pérdida de peso sin diabetes?
No, no directamente. SUSTAIN-6 inscribió solo a adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, utilizó las dosis para diabetes tipo 2 (semaglutida 0,5 mg y 1,0 mg, no la dosis para obesidad de 2,4 mg), y respalda la indicación cardiovascular de Ozempic, no la de Wegovy. El ensayo que extiende el beneficio cardiovascular de los GLP-1 a la obesidad sin diabetes es SELECT (Lincoff 2023, NEJM, PMID 37952131), que inscribió a 17.604 adultos con BMI ≥27 y enfermedad cardiovascular establecida pero sin diabetes, utilizó semaglutida 2,4 mg, y reportó una reducción del 20% en el MACE de tres puntos. SUSTAIN-6 es la pieza de diabetes de esa historia; SELECT es la pieza de obesidad.
¿Qué tan preocupado debería estar por la señal de retinopatía?
Vale la pena saberlo, no es razón para rechazar la terapia para la mayoría de las personas. SUSTAIN-6 reportó 3,0% de complicaciones de retinopatía con semaglutida frente a 1,8% con placebo — un hazard ratio de 1,76 (IC 95% 1,11–2,78). El exceso se concentró en participantes que ya tenían retinopatía al inicio y cuya HbA1c cayó bruscamente, consistente con el fenómeno de 'empeoramiento temprano' reconocido desde hace tiempo que el DCCT documentó hace décadas con insulina intensiva. La etiqueta de semaglutida de la FDA y los estándares de la ADA recomiendan un examen oftalmológico basal antes de iniciar la terapia en pacientes con retinopatía establecida o con factores de riesgo, y monitorización durante períodos de mejora glucémica rápida. Los pacientes sin retinopatía basal en SUSTAIN-6 no mostraron un exceso significativo.
¿Cómo se compara SUSTAIN-6 con el ensayo SELECT?
Ambos ensayos responden la misma pregunta en poblaciones diferentes. SUSTAIN-6 probó semaglutida 0,5 mg o 1,0 mg semanal vs placebo durante una mediana de 104 semanas en 3.297 adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular; el hazard ratio del MACE fue 0,74 (P=0,02 para superioridad). SELECT probó semaglutida 2,4 mg semanal vs placebo durante una media de 39,8 meses en 17.604 adultos con obesidad, enfermedad cardiovascular establecida y sin diabetes; el hazard ratio del MACE fue 0,80 (P<0,001). Juntos muestran que el beneficio cardiovascular se mantiene tenga o no diabetes el paciente, respaldan tanto la indicación cardiovascular de Ozempic como la de Wegovy, y que la magnitud del efecto es ampliamente similar entre poblaciones y dosis. SUSTAIN-6 vino primero y construyó la vía regulatoria; SELECT cerró el círculo para la indicación de obesidad.
¿Cómo llevó SUSTAIN-6 a la indicación cardiovascular de Ozempic?
La FDA aprobó la semaglutida para diabetes tipo 2 (como Ozempic) en diciembre de 2017 con base en el programa de ensayos de eficacia SUSTAIN. SUSTAIN-6 fue el ensayo dedicado de resultados cardiovasculares. Después de la aprobación, Novo Nordisk presentó SUSTAIN-6 como la evidencia pivotal para agregar una declaración de reducción del riesgo cardiovascular a la etiqueta, y en enero de 2020 la FDA expandió la etiqueta de Ozempic para incluir la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores adversos en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. La redacción de la indicación sigue los criterios de inclusión de SUSTAIN-6 para enfermedad cardiovascular establecida, razón por la cual la indicación cardiovascular es más estrecha que la indicación antihiperglucémica más amplia.
¿Por qué 1,0 mg es la dosis más alta para diabetes tipo 2 en lugar de algo mayor?
SUSTAIN-6 probó 0,5 mg y 1,0 mg cara a cara contra placebo y mostró ganancias dependientes de la dosis para HbA1c y peso corporal sin una clara ganancia dependiente de la dosis para MACE. La FDA aprobó ambas dosis para diabetes tipo 2 (Ozempic 0,5 mg y 1,0 mg) basándose en el programa de eficacia SUSTAIN, con 1,0 mg como el escalón de mantenimiento más alto. La dosis de 2,0 mg para diabetes tipo 2 se añadió posteriormente con base en el ensayo SUSTAIN FORTE, que mostró una reducción adicional de HbA1c. La dosis de 2,4 mg se convirtió en la dosis para obesidad bajo la etiqueta de Wegovy, respaldada por el programa STEP en lugar de SUSTAIN-6. Por lo tanto, 1,0 mg es la dosis histórica de mantenimiento para diabetes tipo 2 porque fue la dosis más alta probada en el ensayo cardiovascular SUSTAIN original — no porque dosis más altas fueran inseguras.
¿SUSTAIN-6 demostró un beneficio en la supervivencia?
No. La mortalidad por todas las causas fue del 3,8% con semaglutida combinada frente al 3,6% con placebo combinado durante una mediana de 104 semanas (hazard ratio 1,05; IC 95% 0,74–1,50), y la mortalidad cardiovascular fue esencialmente idéntica entre los brazos (HR 0,98). El beneficio del MACE estuvo impulsado por el ictus no fatal y el infarto de miocardio no fatal, no por menos muertes. Este es un patrón de resultados diferente al de LEADER (liraglutida, Marso 2016, PMID 27295427), donde la propia muerte cardiovascular se redujo. La diferencia probablemente refleja el tamaño más pequeño y el seguimiento más corto de SUSTAIN-6 en lugar de una brecha biológica real, pero el ensayo tal como se publicó no demuestra por sí mismo un beneficio en la mortalidad.
References
- 1.Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016. PMID: 27633186.
- 2.Novo Nordisk A/S. Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT01720446. 2018. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01720446
- 3.Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016. PMID: 27295427.
- 4.Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al.; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023. PMID: 37952131.
- 5.U.S. Food and Drug Administration. Ozempic (semaglutide) injection — Prescribing Information (cardiovascular-risk-reduction indication added January 2020). FDA Drug Label. 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/209637s003lbl.pdf