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Análisis profundo del ensayo SURPASS-2: tirzepatida vs semaglutida 1 mg en diabetes tipo 2 (Frías 2021)
Última verificación 2026-05-27 · Phase 3 · Completed (results published Aug 5, 2021) · NCT03987919 ↗
SURPASS-2 (NCT03987919) es el ensayo cabeza a cabeza de fase 3 que respaldó la aprobación por la FDA de tirzepatida en mayo de 2022 para diabetes tipo 2 (Mounjaro) y estableció la superioridad de la molécula sobre la dosis más alta entonces aprobada de semaglutida inyectable para diabetes tipo 2. Eli Lilly aleatorizó a 1,879 adultos con diabetes tipo 2 controlada de forma inadecuada con monoterapia de metformina, en proporción 1:1:1:1, a tirzepatida subcutánea semanal de 5 mg, 10 mg, 15 mg o semaglutida 1 mg, en un diseño abierto con 40 semanas de tratamiento más 4 semanas de seguimiento de seguridad. El criterio principal de valoración fue el cambio en HbA1c desde el inicio hasta la semana 40. Los resultados publicados por Frías y colaboradores en el New England Journal of Medicine el 5 de agosto de 2021 mostraron superioridad en HbA1c con todas las dosis de tirzepatida, con reducciones medias de 2.01, 2.24 y 2.30 puntos porcentuales en tirzepatida frente a 1.86 en semaglutida, y una brecha absoluta de pérdida de peso que se amplió con la dosis.
- Reclutamiento
- 1,879
- Duración
- 40 semanas de tratamiento aleatorizado con un seguimiento de seguridad de 4 semanas (última visita en la semana 44)
- Fármaco
- Tirzepatide (vs semaglutide 1 mg head-to-head)
- Población
- Adultos de 18 años o más con diabetes tipo 2, HbA1c de 7.0% a 10.5%, con una dosis estable de metformina de al menos 1,500 mg/día durante ≥3 meses, BMI ≥25 kg/m² y peso corporal estable (±5%) durante los 3 meses previos. No se permitían otros agentes antihiperglucémicos en la aleatorización. La HbA1c basal media fue de 8.28%, el peso corporal medio de 93.7 kg y la edad media de 56.6 años en los cuatro brazos (n = 470/469/470/469).
Punto final primario
Cambio desde el inicio en HbA1c a la semana 40 — tirzepatida 10 mg y 15 mg vs semaglutida 1 mg (estimando del régimen de tratamiento, ITT)
Grupo de tratamiento
10 mg: −2.24 percentage points; 15 mg: −2.30 percentage points
Comparador
Semaglutide 1 mg: −1.86 percentage points
Diferencia de tratamiento: Diferencia de tratamiento estimada vs semaglutida: −0.39 pp (10 mg) y −0.45 pp (15 mg); P<0.001 para no inferioridad y superioridad en ambas dosis
La HbA1c basal media fue de 8.28% en todos los brazos; el brazo de 15 mg redujo la HbA1c aproximadamente dos puntos porcentuales y un tercio según el estimando del régimen de tratamiento publicado. El estimando de eficacia publicado en CT.gov (por protocolo) es ligeramente mayor: −2.37 (10 mg) y −2.46 (15 mg) vs −1.86 (semaglutida).
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Cambio desde el inicio en HbA1c a la semana 40 — tirzepatida 5 mg vs semaglutida 1 mg Incluso la dosis más baja de tirzepatida superó a semaglutida 1 mg en el resultado glucémico principal. | 5 mg tirzepatide: −2.01 percentage points | Semaglutide 1 mg: −1.86 percentage points | Treatment difference −0.15 pp (95% CI not in abstract); P=0.02 for superiority |
| Cambio desde el inicio en peso corporal a la semana 40 (kg) — todos los brazos Respuesta monotónica a la dosis en los brazos de tirzepatida; el brazo de 15 mg produjo aproximadamente el doble de pérdida de peso absoluta que semaglutida 1 mg. | 5 mg: −7.8 kg; 10 mg: −10.3 kg; 15 mg: −12.4 kg (efficacy estimand) | Semaglutide 1 mg: −6.2 kg (efficacy estimand) | Published treatment-regimen estimated treatment differences: −1.9 kg (5 mg), −3.6 kg (10 mg), and −5.5 kg (15 mg); P<0.001 for all three comparisons |
| Proporción que alcanza HbA1c <7.0% a la semana 40 | 5 mg: 85.5%; 10 mg: 88.9%; 15 mg: 92.2% | Semaglutide 1 mg: 81.1% | Higher proportion meeting ADA glycemic target at every tirzepatide dose; gap largest at 15 mg |
| Proporción que alcanza HbA1c <5.7% (normoglucemia) a la semana 40 La restauración normoglucémica con una sola dosis de tirzepatida es aproximadamente 2.5 veces la tasa con semaglutida 1 mg, el gancho regulatorio del relato de 'remisión de la diabetes' que domina la narrativa de la ADA 2024-2026. | 5 mg: 29.3%; 10 mg: 44.7%; 15 mg: 50.9% | Semaglutide 1 mg: 19.7% | Half of 15-mg tirzepatide participants returned HbA1c to the non-diabetic range vs ~1 in 5 on semaglutide |
| Proporción que alcanza pérdida de peso ≥5% a la semana 40 | 5 mg: 68.6%; 10 mg: 82.4%; 15 mg: 86.2% | Semaglutide 1 mg: 58.4% | Nearly nine in ten 15-mg participants cleared the 5% clinical-relevance threshold for weight loss |
| Cambio desde el inicio en glucosa sérica en ayunas a la semana 40 (mg/dL) | 5 mg: −56.0 mg/dL; 10 mg: −61.6 mg/dL; 15 mg: −63.4 mg/dL | Semaglutide 1 mg: −48.6 mg/dL | Treatment differences of −7.4 to −14.8 mg/dL favoring tirzepatide |
| Cambio diario en automonitoreo de glucosa de 7 puntos a la semana 40 (mg/dL) | 5 mg: −65.4; 10 mg: −70.6; 15 mg: −74.3 | Semaglutide 1 mg: −61.4 | Larger improvement in mean daily glucose at all tirzepatide doses |
| Tasa de hipoglucemia (glucosa en sangre <54 mg/dL o grave), episodios por participante-año La hipoglucemia es poco común con la terapia incretínica sobre fondo de metformina, que carece de coadministración de insulina o sulfonilurea. | 5 mg: 0.0102; 10 mg: 0.0046; 15 mg: 0.0202 | Semaglutide 1 mg: 0.0046 | Clinically significant hypoglycemia was rare in both groups; absolute rates were a fraction of an episode per person-year |
| Panel lipídico — triglicéridos a la semana 40 (secundario de Frías 2021) Los cambios lipídicos siguieron los gradientes de peso y glucemia; ningún brazo empeoró ningún parámetro lipídico. | Reductions of approximately −16% to −24% across the tirzepatide arms in the published manuscript | Roughly −10% with semaglutide 1 mg | Larger reduction with tirzepatide; LDL fell modestly in all arms and HDL rose modestly in all arms, with directional advantage favoring tirzepatide |
| Cambio de presión arterial a la semana 40 (secundario de Frías 2021) Las magnitudes están en el rango de la adición de un antihipertensivo de dosis baja. | Mean systolic BP fell ~4-6 mmHg across the three tirzepatide arms | Mean systolic BP fell ~2-3 mmHg with semaglutide 1 mg | Numerical advantage for tirzepatide consistent with the larger weight-loss gradient |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Náuseas Evento adverso más común en cada brazo. Tasas ampliamente comparables entre tirzepatida 5 mg y semaglutida 1 mg; aumentan modestamente con dosis más altas de tirzepatida. Principalmente de intensidad leve a moderada, agrupadas durante la titulación. | 5 mg: 17.4% (82/470); 10 mg: 19.2% (90/469); 15 mg: 22.1% (104/470) | Semaglutide 1 mg: 17.9% (84/469) |
| Diarrea Segundo evento gastrointestinal más común en ambos brazos. | 5 mg: 13.2% (62/470); 10 mg: 16.4% (77/469); 15 mg: 13.8% (65/470) | Semaglutide 1 mg: 11.5% (54/469) |
| Vómitos Numéricamente similar entre tirzepatida 10/15 mg y semaglutida 1 mg. | 5 mg: 5.7% (27/470); 10 mg: 8.3% (39/469); 15 mg: 9.8% (46/470) | Semaglutide 1 mg: 8.3% (39/469) |
| Dispepsia Incidencia similar en los cuatro brazos. | 5 mg: 7.2% (34/470); 10 mg: 6.2% (29/469); 15 mg: 9.1% (43/470) | Semaglutide 1 mg: 6.6% (31/469) |
| Estreñimiento Menor con dosis más altas de tirzepatida, lo contrario de la respuesta a la dosis observada con las náuseas. | 5 mg: 6.6% (31/470); 10 mg: 4.5% (21/469); 15 mg: 4.5% (21/470) | Semaglutide 1 mg: 5.8% (27/469) |
| Disminución del apetito Reportada como evento adverso pero mecanísticamente esperada del agonismo incretínico. | 5 mg: 7.4% (35/470); 10 mg: 7.2% (34/469); 15 mg: 8.9% (42/470) | Semaglutide 1 mg: 5.3% (25/469) |
| Hipoglucemia clínicamente significativa (BG <54 mg/dL) o hipoglucemia grave Según el resumen publicado: tasas absolutas bajas en todos los brazos porque la terapia de fondo era únicamente metformina, sin insulina ni sulfonilurea. | 5 mg: 0.6%; 10 mg: 0.2%; 15 mg: 1.7% (of participants ever) | Semaglutide 1 mg: 0.4% |
| Eventos adversos graves (cualquiera) Numéricamente más altos con tirzepatida; no concentrados en ningún sistema orgánico único. | 5 mg: 7.0% (33/470); 10 mg: 5.3% (25/469); 15 mg: 5.7% (27/470) | Semaglutide 1 mg: 2.8% (13/469) |
| Suspensión permanente por evento adverso Los eventos gastrointestinales fueron la razón dominante de la suspensión en cada brazo, en consonancia con la clase incretínica. | 5 mg: 6.0%; 10 mg: 8.5%; 15 mg: 8.5% (per Frias 2021 manuscript) | Semaglutide 1 mg: 4.1% |
| Muertes durante el estudio (cualquier causa) Según la publicación en CT.gov; el manuscrito publicado declaró que los investigadores juzgaron que las muertes no estaban relacionadas con el fármaco del estudio. El desequilibrio numérico es pequeño en términos absolutos (12 vs 1) pero visible porque el ensayo no estaba diseñado con potencia para mortalidad. | 5 mg: 4 (0.9%); 10 mg: 4 (0.9%); 15 mg: 4 (0.9%) | Semaglutide 1 mg: 1 (0.2%) |
Significancia clínica
SURPASS-2 es el ensayo que demostró que el agonismo dual GIP/GLP-1 no es una afirmación de marketing sino una ventaja clínica medible en pruebas cabeza a cabeza. Frente a semaglutida 1 mg —la dosis más alta entonces aprobada de semaglutida inyectable para diabetes tipo 2— tirzepatida produjo una reducción de HbA1c entre 0.15 y 0.45 puntos porcentuales mayor, y una pérdida de peso entre 1.9 y 5.5 kg mayor en sus tres dosis, con un perfil de eventos gastrointestinales comparable y tasas similarmente bajas de hipoglucemia clínicamente significativa. La proporción de participantes que restauraron la HbA1c al rango no diabético (<5.7%) fue del 51% con tirzepatida 15 mg frente al 20% con semaglutida 1 mg, el hallazgo individual más grande que impulsó el relato de la aprobación de la FDA en 2022. SURPASS-2 también sentó el precedente analítico replicado más tarde en el contexto de la obesidad por SURMOUNT-5, que comparó directamente tirzepatida vs semaglutida para pérdida de peso en adultos no diabéticos.
Preguntas frecuentes
¿Por qué SURPASS-2 comparó tirzepatida con semaglutida 1 mg en lugar de 2 mg o 2.4 mg?
Semaglutida 1 mg semanal era la dosis más alta aprobada por la FDA de semaglutida inyectable para diabetes tipo 2 cuando se diseñó SURPASS-2 en 2018-2019. Ozempic 2 mg semanal no fue aprobado para diabetes tipo 2 en Estados Unidos hasta marzo de 2022, después de que SURPASS-2 hubiera terminado el reclutamiento y reportado resultados. Semaglutida 2.4 mg (Wegovy) es la dosis para obesidad y nunca fue aprobada para diabetes. Por eso, comparar tirzepatida con semaglutida 1 mg era el comparador regulatoriamente relevante en el momento del diseño del ensayo; aún no existía un comparador de semaglutida a mayor dosis para diabetes tipo 2.
¿Es SURPASS-2 un ensayo de pérdida de peso o un ensayo de diabetes?
Un ensayo de diabetes. El criterio principal de valoración fue el cambio en HbA1c a las 40 semanas, no el peso corporal, y la población eran adultos con diabetes tipo 2 (HbA1c 7.0-10.5%) controlada de forma inadecuada con monoterapia de metformina. La pérdida de peso fue un criterio secundario clave y es el resultado secundario clínicamente más noticioso, pero no fue la base del éxito o fracaso del ensayo según su análisis principal preespecificado. El equivalente en la población de obesidad —adultos no diabéticos— es el ensayo cabeza a cabeza SURMOUNT-5, publicado en 2025.
¿Se mantiene la ventaja de SURPASS-2 frente a semaglutida 2 mg o 2.4 mg?
SURPASS-2 no probó esas dosis, por lo que cualquier respuesta es una comparación indirecta. Semaglutida 2 mg (la dosis máxima de Ozempic para diabetes tipo 2, aprobada en 2022) superó modestamente a semaglutida 1 mg en HbA1c en aproximadamente 0.2 puntos porcentuales en SUSTAIN FORTE, reduciendo pero sin cerrar la brecha entre tirzepatida y semaglutida reportada en la dosis de 15 mg en SURPASS-2 (−0.45 pp). Semaglutida 2.4 mg (Wegovy, indicación de obesidad) se comparó directamente con tirzepatida para pérdida de peso en SURMOUNT-5 (Aronne 2025), que reportó una ventaja sostenida de tirzepatida en adultos no diabéticos con obesidad.
¿Por qué el ensayo solo duró 40 semanas?
El período de tratamiento de 40 semanas más 4 semanas de seguimiento de seguridad refleja el diseño registrable estándar para ensayos de fase 3 de diabetes que evalúan HbA1c cerca del estado estable. La HbA1c refleja aproximadamente 90 días de exposición glucémica, por lo que 40 semanas captan el efecto máximo del tratamiento con dos vidas medias y media de HbA1c transcurridas tras la escalada de dosis. Los resultados a largo plazo, incluyendo el mantenimiento del peso, los eventos cardiovasculares y la durabilidad a lo largo de varios años, se abordan en SURPASS-CVOT (aún en curso) y en la serie de obesidad SURMOUNT, no en SURPASS-2.
¿Causó tirzepatida más efectos secundarios gastrointestinales que semaglutida 1 mg?
Marginalmente, y las diferencias absolutas son pequeñas. Las náuseas variaron del 17 al 22% con tirzepatida frente al 18% con semaglutida 1 mg; la diarrea del 13 al 16% frente al 12%; los vómitos del 6 al 10% frente al 8%. La señal más grande está en la dosis de 15 mg de tirzepatida, pero las tasas de cualquier evento gastrointestinal individual estuvieron dentro de unos pocos puntos porcentuales de las de semaglutida. La suspensión específicamente por eventos adversos fue de aproximadamente 6-9% con tirzepatida frente al 4% con semaglutida 1 mg, siendo los eventos gastrointestinales la principal razón en ambos grupos. Se aplica el equilibrio de toda la clase entre tolerabilidad y eficacia; tirzepatida no es categóricamente peor tolerada que semaglutida en este ensayo.
¿Cómo afectó SURPASS-2 a la aprobación de Mounjaro y a los ensayos posteriores de tirzepatida?
SURPASS-2 fue la señal de eficacia cabeza a cabeza en el paquete de NDA de Lilly, junto con SURPASS-1 (monoterapia), SURPASS-3 (vs insulina degludec), SURPASS-4 (vs insulina glargina) y SURPASS-5 (añadido a insulina glargina). La FDA aprobó tirzepatida como Mounjaro para diabetes tipo 2 el 13 de mayo de 2022. La fuerza de la señal de pérdida de peso de SURPASS-2 —12.4 kg con tirzepatida 15 mg frente a 6.2 kg con semaglutida 1 mg en diabetes tipo 2— también ayudó a justificar el programa paralelo de obesidad SURMOUNT, que entregó la aprobación para obesidad de Zepbound en noviembre de 2023 y el ensayo cabeza a cabeza de pérdida de peso SURMOUNT-5 de 2025.
References
- 1.Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021. PMID: 34170647.
- 2.Eli Lilly and Company. Study Results: A Study of Tirzepatide (LY3298176) Versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes (SURPASS-2, NCT03987919). ClinicalTrials.gov. 2022. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03987919?tab=results
- 3.U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes (Mounjaro, tirzepatide). FDA Press Announcement, May 13, 2022. 2022. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetes
- 4.Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al.; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022. PMID: 35658024.