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Análisis profundo del ensayo SURMOUNT-3: tirzepatida tras inducción con intervención intensiva sobre el estilo de vida
Última verificación 2026-05-28 · 3 · Completed; primary results reported (Wadden 2023, Nat Med) · NCT04657016 ↗
SURMOUNT-3 (NCT04657016) es el ensayo de fase 3 que evaluó si la tirzepatida añade una pérdida de peso significativa por encima de la lograda con un programa de estilo de vida exitoso — el escenario clínico que motiva la mayoría de las disputas de autorización previa entre pacientes y aseguradoras. Eli Lilly inscribió a 806 adultos con un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m², o de al menos 27 kg/m² con una comorbilidad relacionada con el peso (hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular) y sin diabetes, en una intervención intensiva sobre el estilo de vida de 12 semanas que incluía una dieta hipocalórica, al menos 150 minutos por semana de actividad física y sesiones semanales de orientación. Solo los 579 participantes que perdieron al menos el 5% de su peso corporal durante la fase de inducción fueron aleatorizados 1:1 a tirzepatida subcutánea semanal (titulada hasta una dosis máxima tolerada de 10 mg o 15 mg) o placebo equivalente durante 72 semanas adicionales, con el programa de estilo de vida manteniéndose en todo momento. Los resultados publicados por Wadden y colaboradores en Nature Medicine el 15 de octubre de 2023 (PMID 37840095) mostraron un cambio de peso medio adicional de −18,4% con tirzepatida frente a +2,5% con placebo desde el punto de aleatorización.
- Reclutamiento
- 579
- Duración
- 12 semanas de inducción con intervención intensiva sobre el estilo de vida más 72 semanas de tratamiento aleatorizado (total 84 semanas); vigilancia de eventos adversos hasta la semana 76
- Fármaco
- Tirzepatide
- Población
- Adultos de 18 años o más con un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m², o de al menos 27 kg/m² con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular). La diabetes tipo 2 fue criterio de exclusión, al igual que los antecedentes de pancreatitis, los antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o MEN-2, el trastorno depresivo mayor activo en los 2 años previos y cualquier intento de suicidio a lo largo de la vida. De los 806 que iniciaron el programa de inducción de 12 semanas, 579 (72%) alcanzaron la reducción de peso de al menos el 5% requerida por protocolo y fueron aleatorizados. En la aleatorización, el peso corporal medio era de 101,87 kg, el 63% eran mujeres (364/579), el 86% eran de raza blanca (498/579) y la edad media era de 45,6 años.
Punto final primario
Cambio porcentual medio adicional en el peso corporal desde la aleatorización hasta la semana 72 (coprimario, estimando régimen de tratamiento, ITT)
Grupo de tratamiento
−18,4% (EE 0,7)
Comparador
+2,5% (EE 1,0)
Diferencia de tratamiento: Diferencia de tratamiento estimada −20,8 puntos porcentuales (IC 95% −23,2 a −18,5; P<0,001)
Según el registro de resultados de ClinicalTrials.gov utilizando el mismo modelo MMRM, las estimaciones de medias por mínimos cuadrados correspondientes fueron −21,1% con tirzepatida frente a +3,3% con placebo (magnitudes similares, denominadores ligeramente distintos entre la publicación y el registro). Junto con la pérdida de peso media de aproximadamente el 7% ya alcanzada durante la inducción de 12 semanas, esto representa una pérdida de peso total que se aproxima al rango medio de los veinte por ciento con tirzepatida frente a aproximadamente una pérdida neta del 3-4% con placebo.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Coprimario: proporción que logra una reducción adicional de peso corporal ≥5% en la semana 72 (desde la aleatorización) Casi nueve de cada diez participantes con tirzepatida siguieron perdiendo peso después de la inducción, mientras que aproximadamente uno de cada seis participantes con placebo lo hizo. | 87.5% (SE 2.2) | 16.5% (SE 3.0) | Odds ratio 34.6 (95% CI 19.2 to 62.6; P<0.001) |
| Proporción que mantiene ≥80% del peso perdido durante la inducción con estilo de vida de 12 semanas en la semana 72 Prueba directa de la pregunta sobre durabilidad. Sin medicamento, solo aproximadamente un tercio de los participantes conservó la mayor parte de la pérdida de la fase de estilo de vida; con tirzepatida, casi todos lo hicieron. | 98.6% | 37.8% | Logistic regression favored tirzepatide; P<0.001 |
| Proporción que logra una reducción adicional de peso corporal ≥10% desde la aleatorización hasta la semana 72 | 88.0% | 4.8% | P<0.001 |
| Proporción que logra una reducción adicional de peso corporal ≥15% desde la aleatorización hasta la semana 72 | 73.9% | 2.1% | P<0.001 |
| Proporción que logra una reducción adicional de peso corporal ≥20% desde la aleatorización hasta la semana 72 Más de la mitad de los participantes con tirzepatida perdieron un ≥20% adicional por encima de lo que ya habían perdido durante la inducción con estilo de vida. | 54.9% | 1.0% | P<0.001 |
| Cambio en el perímetro de cintura desde la aleatorización hasta la semana 72 (cm) | -16.8 cm (SE 0.56) | +1.1 cm (SE 0.58) | Estimated treatment difference roughly -17.9 cm |
| Cambio en la presión arterial sistólica desde la aleatorización hasta la semana 72 (mmHg) La presión arterial sistólica de los participantes con placebo aumentó al mismo tiempo que recuperaban peso, ampliando la brecha entre los grupos. | -5.8 mmHg (SE 0.73) | +4.4 mmHg (SE 0.76) | Estimated treatment difference roughly -10.2 mmHg |
| Cambio porcentual en triglicéridos desde la aleatorización hasta la semana 72 | -25.8% (SE 1.61) | +3.0% (SE 2.34) | Estimated treatment difference roughly -29 percentage points |
| Cambio porcentual en colesterol total desde la aleatorización hasta la semana 72 | -3.0% (SE 0.97) | +5.2% (SE 1.11) | Estimated treatment difference roughly -8 percentage points |
| Cambio en HbA1c desde la aleatorización hasta la semana 72 (%) Los participantes no eran diabéticos al inicio; la reducción de HbA1c refleja desplazamientos dentro del rango normoglucémico/prediabético. | -0.46% (SE 0.020) | +0.01% (SE 0.022) | Estimated treatment difference roughly -0.47 percentage points |
| Cambio en la glucosa plasmática en ayunas desde la aleatorización hasta la semana 72 (mg/dL) | -8.8 mg/dL (SE 0.82) | +2.4 mg/dL (SE 0.86) | Estimated treatment difference roughly -11.2 mg/dL |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Náuseas Evento adverso más común con tirzepatida; típicamente de intensidad leve a moderada y concentrado durante la fase de escalada de dosis de 20 semanas. | 39.7% (114/287) | 14.0% (41/292) |
| Diarrea | 31.0% (89/287) | 9.2% (27/292) |
| Estreñimiento | 23.0% (66/287) | 6.8% (20/292) |
| Vómitos Mayor exceso relativo de cualquier evento gastrointestinal frente a placebo. | 18.1% (52/287) | 1.4% (4/292) |
| Reacción en el sitio de inyección | 11.1% (32/287) | 1.0% (3/292) |
| Dolor abdominal | 10.5% (30/287) | 2.4% (7/292) |
| Dispepsia | 9.4% (27/287) | 3.1% (9/292) |
| Disminución del apetito | 9.4% (27/287) | 4.1% (12/292) |
| Cefalea | 9.4% (27/287) | 7.5% (22/292) |
| Alopecia (caída del cabello) La caída del cabello tiende a seguir la magnitud de la pérdida de peso más que al medicamento en sí; las tasas estuvieron igualmente elevadas en SURMOUNT-1. | 7.0% (20/287) | 1.4% (4/292) |
| Eventos adversos graves (cualquiera) Ningún término de EAG individual afectó a más de dos participantes con tirzepatida. Hubo una muerte en cada grupo; ninguna se evaluó como relacionada con el fármaco del estudio. | 5.9% (17/287) | 4.8% (14/292) |
Significancia clínica
SURMOUNT-3 responde directamente a la pregunta que los pagadores y los revisores de autorización previa formulan con mayor frecuencia: ¿es realmente aditiva la tirzepatida al cambio en el estilo de vida, o simplemente las personas con el medicamento se están saltando el trabajo? El diseño del ensayo — primero un programa intensivo de estilo de vida de 12 semanas y luego aleatorización únicamente entre quienes ya habían perdido al menos el 5% — controla por la motivación y la capacidad que confunden las comparaciones ingenuas. Partiendo de un punto en el que todos los participantes ya habían hecho el trabajo de estilo de vida, la tirzepatida añadió otro 18,4% de pérdida de peso media a lo largo de 72 semanas, mientras que los participantes con placebo recuperaron el 2,5% a pesar de seguir con la misma orientación y prescripción de alimentación/actividad. La tasa de mantenimiento del 98,6% (frente al 37,8% con placebo) es la evidencia más sólida hasta la fecha de que, para la mayoría de las personas, el estilo de vida por sí solo no sostiene la pérdida de peso sin farmacoterapia — y que añadir tirzepatida no desperdicia el esfuerzo del estilo de vida, sino que lo potencia. SURMOUNT-3 refleja STEP-3 (semaglutida más terapia conductual intensiva) y ahora se cita rutinariamente en los argumentos sobre políticas de cobertura para autorizaciones previas que exigen un ensayo de estilo de vida documentado.
Preguntas frecuentes
¿Funciona la tirzepatida sin intervención intensiva sobre el estilo de vida?
SURMOUNT-1 ya demostró que sí — ese ensayo inscribió a adultos con obesidad, combinó la tirzepatida con orientación estándar mensual sobre el estilo de vida en lugar del programa estructurado utilizado en SURMOUNT-3, y reportó una pérdida de peso media del 20,9% con 15 mg a lo largo de 72 semanas. SURMOUNT-3 es el ensayo complementario que evalúa si la tirzepatida añade valor por encima de un programa intensivo de estilo de vida. La respuesta corta de ambos ensayos en conjunto: la tirzepatida produce una pérdida de peso considerable independientemente de que se combine o no con apoyo conductual intensivo, pero las magnitudes absolutas son similares entre diseños (alrededor del 20% desde el inicio), lo que sugiere que el medicamento es el factor dominante del cambio de peso en ambos escenarios. Los programas de estilo de vida ayudan con la sostenibilidad, la calidad de la alimentación, la capacidad de ejercicio y los marcadores metabólicos, y las guías clínicas siguen recomendando el apoyo conductual junto con cualquier medicamento para la obesidad.
¿Qué se consideró intervención intensiva sobre el estilo de vida en SURMOUNT-3?
Los participantes trabajaron con interventores capacitados en una dieta hipocalórica (inicialmente alrededor de 1.200 a 1.500 kcal por día según el peso de partida, diseñada para producir un déficit de 500 kcal por día), al menos 150 minutos por semana de actividad física de intensidad moderada con un aumento hacia 300 minutos por semana, y sesiones semanales de orientación individual o grupal durante la inducción de 12 semanas. El plan conductual se basó en la misma metodología del Diabetes Prevention Program y Look AHEAD utilizada en ensayos previos de obesidad. Tras la aleatorización, el apoyo al estilo de vida continuó durante toda la fase de tratamiento de 72 semanas, con sesiones que pasaron a una frecuencia menor con el tiempo. La intensidad es aproximadamente comparable con la del brazo de terapia conductual intensiva de STEP-3; ambos diseños aseguraron que cualquier efecto del medicamento se superpusiera a una intervención activa sobre el estilo de vida en lugar de sustituirla.
¿Cómo se compara SURMOUNT-3 con STEP-3?
STEP-3 combinó semaglutida 2,4 mg con terapia conductual intensiva desde la semana cero y reportó una pérdida de peso media del 16,0% en la semana 68. SURMOUNT-3 ejecutó primero la fase de estilo de vida, luego aleatorizó únicamente a los respondedores a tirzepatida o placebo durante 72 semanas adicionales, y reportó un 18,4% adicional con tirzepatida desde el punto de aleatorización — lo que significa que la pérdida de peso total a lo largo de las 84 semanas completas alcanzó aproximadamente el 26% con tirzepatida y aproximadamente un 3-4% neto con placebo. Los ensayos no son una comparación directa y las poblaciones difieren ligeramente (SURMOUNT-3 seleccionó respondedores al estilo de vida; STEP-3 no lo hizo). La comparación directa entre tirzepatida y semaglutida para la pérdida de peso fue respondida posteriormente por SURMOUNT-5 (Aronne 2025).
¿La inducción de 12 semanas con estilo de vida sesgó los resultados?
La inducción sí condiciona la interpretación, pero de un modo que fortalece en lugar de debilitar el caso a favor de la tirzepatida. Dado que la aleatorización solo incluyó a participantes que ya habían perdido al menos el 5% únicamente con estilo de vida, la población estuvo autoseleccionada por su capacidad y adherencia conductual. Esa selección debería sesgar el brazo placebo hacia mejores resultados, no peores — eran las personas con mayor probabilidad de seguir perdiendo peso sin medicación. A pesar de ello, los participantes con placebo recuperaron en promedio un 2,5% y solo el 37,8% mantuvo al menos el 80% de su pérdida inicial, mientras que el 98,6% de los participantes con tirzepatida lo hizo. El diseño de la inducción también responde a una pregunta distinta de la de SURMOUNT-1: si el medicamento añade algo para personas que ya han demostrado que pueden perder peso con estilo de vida. La respuesta, en este ensayo, fue sí — de forma sustancial.
¿Debería el seguro exigir una intervención intensiva sobre el estilo de vida antes de aprobar Zepbound?
Muchos planes comerciales y de Medicaid actualmente requieren documentación de un programa supervisado de estilo de vida (a menudo de 3 a 6 meses) antes de aprobar medicamentos GLP-1 para la obesidad. SURMOUNT-3 es el ensayo que se cita con más frecuencia en apelaciones y en discusiones de políticas a ambos lados de esta cuestión. Los defensores del requisito señalan el ensayo como evidencia de que el estilo de vida puede producir una pérdida de peso del 5% o más para muchas personas por sí mismo. Los críticos señalan el mismo ensayo como evidencia de que las pérdidas solo con estilo de vida no se sostienen — con la tasa de mantenimiento del 37,8% en el brazo placebo, el requisito esencialmente pide a los pacientes que pierdan peso, lo recuperen en su mayor parte y luego se cualifiquen para el medicamento que les habría ayudado a conservar la pérdida. Las guías actuales de AACE y la Obesity Society apoyan añadir farmacoterapia cuando el estilo de vida por sí solo es insuficiente; SURMOUNT-3 cuantificó cómo se ve esa 'insuficiencia' al cumplirse los 12 meses.
¿Qué tan tolerable fue la tirzepatida en SURMOUNT-3 en comparación con otros ensayos?
Los eventos adversos gastrointestinales fueron el principal problema de tolerabilidad y siguieron el patrón observado en SURMOUNT-1 y SURMOUNT-2. Las náuseas (39,7% vs 14,0%), la diarrea (31,0% vs 9,2%), el estreñimiento (23,0% vs 6,8%) y los vómitos (18,1% vs 1,4%) fueron varias veces más frecuentes con tirzepatida que con placebo y se concentraron durante la fase de escalada de dosis de 20 semanas. La mayoría de los eventos fueron de intensidad leve a moderada. Los eventos adversos graves fueron similares entre los grupos (5,9% con tirzepatida frente a 4,8% con placebo), sin que ningún término de EAG individual afectara a más de dos participantes en ninguno de los brazos. La caída del cabello (alopecia) se reportó en el 7,0% con tirzepatida frente al 1,4% con placebo, en línea con el patrón de mayor notificación de caída del cabello que sigue la magnitud de la pérdida de peso en los ensayos de obesidad y no la clase del medicamento en sí.
References
- 1.Wadden TA, Chao AM, Machineni S, Kushner R, Ard J, Srivastava G, Halpern B, Zhang S, Chen J, Bunck MC, Ahmad NN, Forrester T. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med. 2023. PMID: 37840095.
- 2.U.S. National Library of Medicine. A Study of Tirzepatide (LY3298176) In Participants After A Lifestyle Weight Loss Program (SURMOUNT-3) — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT04657016. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04657016
- 3.Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al.; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021. PMID: 33567185.
- 4.Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, Lingvay I, O'Neil PM, Rubino DM, Skovgaard D, Wallenstein SOR, Garvey WT; STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021. PMID: 33625476.
- 5.Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022. PMID: 35658024.