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Análisis profundo del ensayo SURMOUNT-1: tirzepatide 5/10/15 mg vs placebo a 72 semanas
Última verificación 2026-05-27 · 3 · Completed; primary results reported · NCT04184622 ↗
SURMOUNT-1 es el ensayo fase 3 de registro que respaldó la aprobación de la FDA de noviembre de 2023 de tirzepatide (Zepbound) para el manejo crónico del peso. Eli Lilly aleatorizó a 2,539 adultos con obesidad (BMI de al menos 30, o de al menos 27 con una complicación relacionada con el peso) y sin diabetes tipo 2 a tirzepatide subcutáneo semanal en dosis de 5 mg, 10 mg o 15 mg o placebo equivalente, todos sobre asesoramiento de estilo de vida, durante 72 semanas con un período de escalada de dosis de 20 semanas. Los puntos finales coprimarios fueron el cambio porcentual en el peso corporal y el porcentaje de participantes que lograron al menos 5% de pérdida de peso. Los resultados publicados en el New England Journal of Medicine en julio de 2022 (Jastreboff et al., PMID 35658024) mostraron una pérdida de peso ajustada por placebo de aproximadamente 18 puntos porcentuales con la dosis de 15 mg, la mayor pérdida de peso farmacológica reportada en un ensayo pivotal de obesidad hasta ese momento.
- Reclutamiento
- 2,539
- Duración
- 72 semanas (período de tratamiento primario), con una fase de escalada de dosis de 20 semanas; un período de tratamiento adicional extendió el seguimiento hasta la semana 176 en participantes con prediabetes
- Fármaco
- Tirzepatide
- Población
- Adultos de 18 años o más con un índice de masa corporal de 30 o superior, o de 27 o superior con al menos una complicación relacionada con el peso (hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular). La diabetes tipo 2 fue criterio de exclusión. Peso corporal basal promedio de 104.8 kg, BMI promedio de 38.0, el 94.5% tenía un BMI de 30 o superior, y la prediabetes estaba presente en aproximadamente el 40% de los participantes.
Punto final primario
Cambio porcentual en el peso corporal a la semana 72 (estimando de régimen de tratamiento, ITT)
Grupo de tratamiento
-20.9% (95% CI -21.8 to -19.9)
Comparador
-3.1% (95% CI -4.3 to -1.9)
Diferencia de tratamiento: Ajustado por placebo -17.8 puntos porcentuales con 15 mg; P<0.001 para las tres dosis vs placebo
Mayor pérdida de peso observada al momento de la publicación en un ensayo pivotal de obesidad sin diabetes; la respuesta a la dosis entre 5 mg (-15.0%), 10 mg (-19.5%) y 15 mg (-20.9%) fue monotónica.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Cambio porcentual en el peso corporal a la semana 72 — grupos de 5 mg y 10 mg (estimando de régimen de tratamiento) Respuesta a la dosis monotónica en los tres grupos de tirzepatide. | 5 mg: -15.0% (95% CI -15.9 to -14.2); 10 mg: -19.5% (95% CI -20.4 to -18.5) | -3.1% (95% CI -4.3 to -1.9) | Placebo-subtracted -11.9 percentage points at 5 mg and -16.4 at 10 mg; P<0.001 for both |
| Reducción del peso corporal ≥5% a la semana 72 Casi todos los participantes con tirzepatide alcanzaron el umbral clínico convencional para una pérdida de peso significativa. | 5 mg: 85%; 10 mg: 89%; 15 mg: 91% | 35% | Odds ratio favored every tirzepatide dose; P<0.001 |
| Reducción del peso corporal ≥20% a la semana 72 Más de la mitad de los participantes con 15 mg lograron una pérdida de peso en un rango previamente asociado únicamente con la cirugía bariátrica. | 10 mg: 50%; 15 mg: 57% | 3% | P<0.001 for both 10 mg and 15 mg vs placebo |
| Cambio en la circunferencia de cintura a la semana 72 (grupo de 15 mg) | -19.9 cm (5 mg: -14.6, 10 mg: -19.4, 15 mg: -19.9) | -3.4 cm | Placebo-subtracted -16.5 cm at 15 mg |
| Cambio en la presión arterial sistólica a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatide) Magnitud comparable a un antihipertensivo en dosis baja añadido a la atención estándar. | -8.1 mmHg (pooled 5/10/15 mg) | -1.3 mmHg | Placebo-subtracted -6.8 mmHg |
| Cambio porcentual en la insulina en ayunas a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatide) Refleja una caída marcada de la hiperinsulinemia, consistente con sensibilidad a la insulina restaurada. | -46.9% (pooled 5/10/15 mg) | -9.7% | Placebo-subtracted -37.2 percentage points |
| Cambio porcentual en los triglicéridos a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatide) | -27.6% (pooled 5/10/15 mg) | -6.3% | — |
| Cambio porcentual en el colesterol LDL a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatide) | -6.9% (pooled 5/10/15 mg) | -0.9% | — |
| Cambio porcentual en el colesterol HDL a la semana 72 (dosis combinadas de tirzepatide) | +7.9% (pooled 5/10/15 mg) | +0.3% | — |
| Cambio en la HbA1c a la semana 72 (grupo de 15 mg) Los participantes no tenían diabetes; la HbA1c se desplazó del rango normal-alto hacia el rango normal medio, con implicaciones para la regresión de la prediabetes. | -0.51 percentage points (5 mg: -0.40, 10 mg: -0.49, 15 mg: -0.51) | -0.07 percentage points | — |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Náuseas (evento adverso más común) La mayoría de los casos fueron de leves a moderados; agrupados durante la fase de escalada de dosis de 20 semanas. Tasas del registro de CT.gov durante todo el período del ensayo (semana 193). | 25.4% (5 mg), 34.1% (10 mg), 31.9% (15 mg) | 9.8% |
| Diarrea | 20.3% (5 mg), 22.5% (10 mg), 23.7% (15 mg) | 7.9% |
| Estreñimiento Menor con la dosis más alta, opuesto a la respuesta a la dosis observada con las náuseas. | 17.9% (5 mg), 18.4% (10 mg), 12.7% (15 mg) | 5.9% |
| Vómitos | 9.2% (5 mg), 11.6% (10 mg), 12.9% (15 mg) | 1.9% |
| Dispepsia | 9.4% (5 mg), 10.1% (10 mg), 11.7% (15 mg) | 4.8% |
| Disminución del apetito Reportado como evento adverso, pero forma parte del mecanismo más que una complicación. | 9.5% (5 mg), 11.8% (10 mg), 8.7% (15 mg) | 3.4% |
| Alopecia (caída del cabello) Predominantemente en participantes mujeres; típicamente transitoria y ligada a la velocidad de pérdida de peso más que al fármaco en sí. | 5.2% (5 mg), 5.0% (10 mg), 5.9% (15 mg) | 1.1% |
| Reacción en el sitio de inyección | 2.9% (5 mg), 5.7% (10 mg), 4.6% (15 mg) | 0.3% |
| Discontinuación por evento adverso Del período primario de 72 semanas en la publicación de NEJM. | 4.3% (5 mg), 7.1% (10 mg), 6.2% (15 mg) | 2.6% |
| Eventos adversos graves (cualquiera) Tasas de CT.gov durante todo el período del ensayo; no concentradas en ningún sistema orgánico específico. | 9.0% (5 mg), 9.4% (10 mg), 7.9% (15 mg) | 8.2% |
Significancia clínica
SURMOUNT-1 reajustó el techo de la pérdida de peso farmacológica. Antes de este ensayo, liraglutide y semaglutide habían mostrado aproximadamente 8% y 15% de pérdida de peso promedio respectivamente en ensayos fase 3 de obesidad controlados con placebo; tirzepatide 15 mg produjo aproximadamente 21% en el estimando de régimen de tratamiento y aproximadamente 23% en el estimando de eficacia, con el 57% de los participantes perdiendo al menos 20% del peso corporal. El perfil cardiometabólico — reducciones significativas en la circunferencia de cintura, presión arterial sistólica, insulina en ayunas, triglicéridos, LDL y HbA1c — respaldó un beneficio más allá del peso por sí solo. El diseño del ensayo también permitió el análisis de conversión de prediabetes a diabetes en la semana 176, que contribuyó al argumento de que añadir agonismo GIP al agonismo GLP-1 produce un efecto metabólico categóricamente diferente, no solo una versión más potente de la monoterapia GLP-1.
Preguntas frecuentes
¿Quién calificó para SURMOUNT-1?
Adultos de 18 años o más con un BMI de 30 o superior, o de 27 o superior con al menos una complicación relacionada con el peso (hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular establecida). La diabetes tipo 2 fue criterio de exclusión, por lo cual el ensayo SURMOUNT-2 específico para diabetes se realizó por separado. El peso corporal basal promedio fue de 104.8 kg y el BMI promedio fue de 38.0; el 94.5% de los participantes tenía un BMI de 30 o superior, y aproximadamente el 40% tenía prediabetes en el momento de la aleatorización. Los participantes debían estar dispuestos a inyectarse semanalmente durante 72 semanas y a recibir asesoramiento de estilo de vida en los cuatro grupos.
¿Por qué el grupo de 15 mg perdió más peso que los grupos de 10 mg o 5 mg?
Tirzepatide activa tanto los receptores GIP como GLP-1, y ambos efectos del receptor parecen ser dosis-dependientes sobre el apetito, el vaciamiento gástrico y la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo. Los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg produjeron -15.0%, -19.5% y -20.9% de pérdida de peso promedio respectivamente en el estimando de régimen de tratamiento, una respuesta a la dosis aproximadamente monotónica sin una meseta clara. La ganancia marginal entre 10 mg y 15 mg fue menor que entre 5 mg y 10 mg, sugiriendo que la curva comienza a aplanarse cerca del extremo superior del rango probado, lo cual es consistente con la respuesta a la dosis observada en ensayos previos de tirzepatide en diabetes.
¿Cómo se comparó SURMOUNT-1 con STEP-1?
STEP-1 probó semaglutide 2.4 mg semanal vs placebo durante 68 semanas en 1,961 adultos sin diabetes y reportó una pérdida de peso promedio de aproximadamente 14.9% con semaglutide vs 2.4% con placebo. SURMOUNT-1 probó tirzepatide 5/10/15 mg semanal vs placebo durante 72 semanas en 2,539 adultos con criterios de entrada ampliamente similares y reportó aproximadamente 15.0%, 19.5% y 20.9% de pérdida de peso promedio en los tres grupos de tirzepatide vs 3.1% con placebo (estimando de régimen de tratamiento). Los ensayos no fueron cabeza a cabeza, pero las diferencias ajustadas por placebo favorecen a tirzepatide en las dosis más altas por aproximadamente 5 a 8 puntos porcentuales; el ensayo cabeza a cabeza SURMOUNT-5 publicado en 2025 confirmó posteriormente la brecha.
¿Son sostenidos estos resultados más allá de las 72 semanas?
El ensayo incluyó un período de tratamiento adicional para participantes con prediabetes al inicio que extendió el seguimiento hasta la semana 176. En esa cohorte, la pérdida de peso en el grupo de 15 mg fue de -22.9% en la semana 176, esencialmente idéntica al 22.5% de la semana 72 en el estimando de eficacia. La aparición de diabetes tipo 2 hasta la semana 176 fue del 1.2% con tirzepatide combinado vs 12.6% con placebo, una reducción relativa de aproximadamente el 90%. El patrón de meseta-mantenimiento es consistente con cómo funcionan los fármacos para enfermedades crónicas: el uso continuado preserva el efecto, la discontinuación predice la recuperación del peso — como demostró posteriormente el ensayo de retirada SURMOUNT-4.
¿Por qué GIP y GLP-1 combinados funcionan mejor que GLP-1 solo?
El agonismo del receptor GLP-1 reduce el apetito, ralentiza el vaciamiento gástrico y mejora la secreción de insulina de primera fase. Añadir agonismo del receptor GIP parece amplificar el efecto sobre el apetito y el balance energético mientras actúa también directamente sobre los adipocitos para mejorar la sensibilidad a la insulina, lo cual puede explicar la mayor caída en la insulina en ayunas y la circunferencia de cintura observada con tirzepatide en comparación con semaglutide en poblaciones equiparables. La señal clínica en SURMOUNT-1 — aproximadamente 5 a 8 puntos porcentuales más de pérdida de peso que el ensayo comparable de semaglutide en duraciones equiparables — es consistente con una ventaja de incretina dual más que con una diferencia coincidental de dosis-equivalencia. SURMOUNT-5 confirmó posteriormente la brecha en un diseño cabeza a cabeza.
References
- 1.Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al.; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity N Engl J Med. 2022. PMID: 35658024.
- 2.Eli Lilly and Company. Study Results: A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Obesity or Overweight (SURMOUNT-1, NCT04184622) ClinicalTrials.gov. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04184622?tab=results
- 3.U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management (Zepbound, tirzepatide) FDA Press Announcement. 2023. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-medication-chronic-weight-management
- 4.Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al.; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP-1) N Engl J Med. 2021. PMID: 33567185.
- 5.Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al.; SURMOUNT-4 Investigators. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial JAMA. 2024. PMID: 38078870.