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Análisis profundo del ensayo STEP-HFpEF: semaglutida 2.4 mg en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y obesidad (Kosiborod 2023 NEJM)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3 · Completed (results published Sep 2023) · NCT04788511 ↗
STEP-HFpEF (NCT04788511) es el ensayo pivotal de fase 3 que estableció a la semaglutida 2.4 mg como una terapia modificadora de la enfermedad para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) en adultos con obesidad. Novo Nordisk aleatorizó a 529 participantes con HFpEF (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥45%), un índice de masa corporal de al menos 30 y síntomas de clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) en una proporción 1:1 a semaglutida 2.4 mg subcutánea semanal o placebo correspondiente durante 52 semanas. La diabetes tipo 2 fue un criterio de exclusión; el ensayo hermano STEP-HFpEF DM replicó posteriormente el análisis en participantes con HFpEF y diabetes. Los resultados publicados por Kosiborod y colaboradores en el New England Journal of Medicine el 25 de agosto de 2023 y presentados en el Congreso de la European Society of Cardiology mostraron que ambos desenlaces coprimarios — el cambio en KCCQ-CSS y el cambio en el peso corporal — favorecieron a la semaglutida con márgenes suficientemente amplios para superar también todos los desenlaces secundarios ajustados por multiplicidad.
- Reclutamiento
- 529
- Duración
- 52 semanas de tratamiento más un período de seguimiento de 5 semanas sin fármaco
- Fármaco
- Semaglutide 2.4 mg (Wegovy)
- Población
- Adultos de 18 años o más con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥45%), síntomas de clase funcional II-IV de la NYHA, un índice de masa corporal de 30 kg/m² o más, una puntuación del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score inferior a 90 (carga sintomática sustancial) y una distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) de al menos 100 metros. La diabetes tipo 2 fue un criterio de exclusión. Mediana del peso corporal basal 105.1 kg, mediana del BMI 37.0 kg/m², 56% mujeres, mediana de edad 69 años, mediana del NT-proBNP 451 pg/mL. La terapia de fondo reflejó la práctica clínica real en HFpEF, con diuréticos en aproximadamente el 80% e inhibidores de SGLT2 en menos del 5% al inicio.
Punto final primario
Cambio en el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) a las 52 semanas (coprimario)
Grupo de tratamiento
+16.6 puntos
Comparador
+8.7 puntos
Diferencia de tratamiento: Diferencia de tratamiento estimada +7.8 puntos (95% CI 4.8 a 10.9; P<0.001)
Magnitud aproximadamente del doble del umbral convencional de 5 puntos para una mejora intrapaciente clínicamente significativa del KCCQ; el mayor efecto del KCCQ jamás reportado en un ensayo aleatorizado de farmacoterapia para HFpEF en el momento de la publicación.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Cambio porcentual en el peso corporal a las 52 semanas (coprimario) Magnitud de pérdida de peso consistente con la de semaglutida 2.4 mg en ensayos de obesidad sin HFpEF como STEP-1, a pesar de una población de mayor edad, más enferma y con más tratamiento diurético. | −13.3% | −2.6% | Estimated treatment difference −10.7 percentage points (95% CI −11.9 to −9.4; P<0.001) |
| Cambio en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos a las 52 semanas (secundario confirmatorio) Ganancia objetiva en la capacidad de ejercicio que complementa la mejora del KCCQ reportada por el paciente; magnitud comparable a los tamaños de efecto de la rehabilitación cardíaca. | +21.5 meters | +1.2 meters | Estimated treatment difference +20.3 meters (95% CI 8.6 to 32.1; P<0.001) |
| Desenlace compuesto jerárquico a las 52 semanas (muerte, eventos de insuficiencia cardíaca, cambio en KCCQ ≥15 puntos, cambio en 6MWD ≥30 metros) El análisis jerárquico clasifica los eventos clínicos por encima de los desenlaces de síntomas y función; el resultado indica que las victorias fueron impulsadas principalmente por los cambios en KCCQ y 6MWD más que por la mortalidad. | Win ratio 1.72 favoring semaglutide | Reference | Win ratio 1.72 (95% CI 1.37 to 2.15; P<0.001) |
| Cambio en la proteína C reactiva (hs-CRP) a las 52 semanas (secundario confirmatorio) Una reducción relativa del 39% en la inflamación sistémica, lo que respalda la hipótesis de que la inflamación impulsada por la obesidad contribuye a la fisiopatología de la HFpEF. | Ratio to baseline 0.57 | Ratio to baseline 0.92 | Estimated treatment ratio 0.61 (95% CI 0.51 to 0.72; P<0.001) |
| Análisis de respondedores del KCCQ-CSS (mejora ≥5 puntos a las 52 semanas) El umbral corresponde a la diferencia intrapaciente clínicamente importante convencional para el KCCQ. | 76.7% | 61.4% | Odds ratio favored semaglutide; nominal P<0.001 per the publication |
| Reducción del peso corporal ≥10% a las 52 semanas | 63.2% | 8.0% | Odds ratio favored semaglutide; nominal P<0.001 per the publication |
| Mejora de la clase funcional NYHA a las 52 semanas Aproximadamente dos de cada cinco participantes con semaglutida mejoraron una clase funcional, generalmente de NYHA III a II o de II a I. | Class improvement in 41.8% of participants | Class improvement in 27.6% of participants | Odds ratio 2.17 (95% CI 1.50 to 3.16); nominal P<0.001 |
| Cambio en NT-proBNP a las 52 semanas (exploratorio) Reducción modesta; menor en términos absolutos que en los ensayos de inhibidores de SGLT2 en HFpEF, consistente con un mecanismo no diurético. | Ratio to baseline 0.85 | Ratio to baseline 1.01 | Estimated treatment ratio 0.84 (95% CI 0.74 to 0.95); nominal P=0.006 per the publication |
| Cambio en la presión arterial sistólica a las 52 semanas | −3.0 mmHg | +0.2 mmHg | Estimated treatment difference −3.2 mmHg (95% CI −5.5 to −1.0) |
| Cambio en el índice de masa corporal a las 52 semanas (kg/m²) | −4.7 kg/m² | −0.9 kg/m² | Estimated treatment difference −3.8 kg/m² (95% CI −4.2 to −3.3) |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Cualquier evento adverso grave Los eventos adversos graves fueron menores con semaglutida, impulsados en gran parte por menos eventos graves de trastornos cardíacos. | 13.3% (35/263) | 26.7% (71/266) |
| Eventos adversos que llevaron a la suspensión Mayor con semaglutida, predominantemente por eventos gastrointestinales durante la escalada de dosis. | 13.3% (35/263) | 5.3% (14/266) |
| Trastornos gastrointestinales (cualquiera) El patrón y el curso temporal reflejan los de STEP-1; la mayoría de los eventos fueron de leves a moderados y se agruparon durante las 16 semanas de escalada. | Higher with semaglutide; nausea and diarrhea were the most common individual events | Lower |
| Eventos adversos graves de trastornos cardíacos Reducción marcada de los eventos adversos graves cardíacos con semaglutida; la publicación destaca este hallazgo como una señal generadora de hipótesis que requiere confirmación en ensayos dirigidos por eventos. | 2.7% (7/263) | 10.9% (29/266) |
| Eventos adversos que llevaron a la suspensión permanente del tratamiento por eventos gastrointestinales Consistente con el perfil de tolerabilidad gastrointestinal del programa STEP en general. | Reported as the leading category of discontinuations | Lower |
Significancia clínica
STEP-HFpEF fue el primer ensayo en establecer a un agonista del receptor de GLP-1 como una terapia modificadora de la enfermedad en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, un síndrome en el que casi ninguna clase farmacológica había logrado previamente un desenlace primario positivo sobre síntomas reportados por el paciente. La mejora del KCCQ-CSS ajustada por placebo de +7.8 puntos es aproximadamente el doble del umbral convencional de relevancia clínica y supera el efecto sintomático de los inhibidores de SGLT2 reportado en EMPEROR-Preserved y DELIVER. Combinada con una ganancia de 20.3 metros en la 6MWT, una reducción relativa del 39% en hs-CRP y una ventaja de pérdida de peso de 10.7 puntos porcentuales, el ensayo replanteó la HFpEF de fenotipo de obesidad como una enfermedad cardiometabólica que responde a la biología de la pérdida de peso. Los hallazgos, junto con el seguimiento STEP-HFpEF DM en pacientes con diabetes, respaldaron la ampliación de la indicación de insuficiencia cardíaca de Wegovy para HFpEF con obesidad.
Preguntas frecuentes
References
- 1.Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al.; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023. PMID: 37622681.
- 2.U.S. National Library of Medicine. Research Study on How Well Semaglutide Works in People Living With Heart Failure and Obesity (STEP-HFpEF) — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT04788511. 2023. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04788511
- 3.Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al.; STEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigators. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024. PMID: 38587233.
- 4.Butler J, Shah SJ, Petrie MC, et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024. PMID: 38599221.
- 5.Novo Nordisk Inc. WEGOVY (semaglutide) injection — Prescribing Information. DailyMed (NIH/NLM). 2025. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ee06186f-2aa3-4990-a760-757579d8f77b
- 6.Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al.; SUMMIT Trial Study Group. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025. PMID: 39555826.