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Análisis profundo del ensayo STEP-3: semaglutide 2.4 mg más terapia conductual intensiva (Wadden 2021 JAMA)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3a · Completed (results published February 24, 2021) · NCT03611582 ↗
STEP-3 (NCT03611582) es el ensayo Semaglutide Treatment Effect in People with obesity que combinó semaglutide 2.4 mg semanal con terapia conductual intensiva (TCI) en adultos sin diabetes. Novo Nordisk asignó al azar a 611 participantes en proporción 2:1 a semaglutide 2.4 mg subcutáneo semanal (n=407) o placebo equivalente (n=204); ambos brazos recibieron el mismo paquete de TCI: 30 visitas individuales de asesoramiento con un dietista registrado durante 68 semanas, una dieta hipocalórica con porciones controladas de 1000-1200 kcal/día usando sustitutos de comidas durante las primeras 8 semanas, transición a una dieta hipocalórica de alimentos convencionales de 1200-1800 kcal/día hasta la semana 68, y una prescripción de actividad física que comenzó en 100 minutos por semana y aumentó 25 minutos cada 4 semanas hasta una meta de 200 minutos por semana. Wadden y colegas publicaron los resultados primarios en JAMA el 24 de febrero de 2021. El brazo de semaglutide perdió en promedio un 16.0% del peso corporal frente al 5.7% del placebo — un beneficio adicional de 10.3 puntos porcentuales sobre uno de los programas de estilo de vida más intensivos jamás combinados con un fármaco para la obesidad en un ensayo de registro.
- Reclutamiento
- 611
- Duración
- 68 semanas de tratamiento con 30 visitas de TCI, más 7 semanas de seguimiento fuera de tratamiento (semana 75)
- Fármaco
- Semaglutide 2.4 mg (Wegovy)
- Población
- Adultos de 18 años o más con BMI ≥30, o ≥27 con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular). Se excluyó la diabetes tipo 2; HbA1c ≥6.5% en el cribado fue criterio de exclusión. Peso corporal basal medio 105.8 kg (SD 22.9), BMI basal medio 38.0 kg/m² (SD 6.7), edad media 46 años (SD 13), 81.0% mujeres (495/611), realizado en 41 centros de Estados Unidos desde agosto de 2018 hasta abril de 2020.
Punto final primario
Cambio porcentual en el peso corporal desde la basal hasta la semana 68 (coprimario, estimando de política de tratamiento)
Grupo de tratamiento
−16.0%
Comparador
−5.7%
Diferencia de tratamiento: Diferencia de tratamiento estimada −10.3 puntos porcentuales (95% CI −12.0 a −8.6; P<0.001)
Ambos brazos recibieron una terapia conductual intensiva idéntica de 30 visitas con metas estructuradas de calorías y actividad, por lo que la diferencia de 10.3 puntos aísla el efecto farmacológico de semaglutide superpuesto a una intervención de estilo de vida máxima.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Reducción de peso corporal ≥5% en la semana 68 Casi la mitad del brazo placebo alcanzó el umbral clínico convencional del 5% solo con TCI, demostrando que el programa de estilo de vida en sí mismo fue eficaz y no un comparador ficticio. | 86.6% | 47.6% | P<0.001 |
| Reducción de peso corporal ≥10% en la semana 68 | 75.3% | 27.0% | P<0.001 |
| Reducción de peso corporal ≥15% en la semana 68 Más de la mitad del brazo de semaglutide cruzó el umbral del 15%, que se acerca al límite inferior de los resultados de la gastrectomía en manga al año. | 55.8% | 13.2% | P<0.001 |
| Reducción de peso corporal ≥20% en la semana 68 | 35.7% | 3.7% | P<0.001 |
| Cambio absoluto del peso corporal en la semana 68 (kg) | −16.8 kg | −6.2 kg | Estimated treatment difference approximately −10.6 kg |
| Cambio de la circunferencia de cintura en la semana 68 (cm) | −14.6 cm | −6.3 cm | Estimated treatment difference −8.3 cm; P<0.001 |
| Cambio de la presión arterial sistólica en la semana 68 (mmHg) | −5.6 mmHg | −1.6 mmHg | Estimated treatment difference −3.9 mmHg |
| Cambio de la presión arterial diastólica en la semana 68 (mmHg) | −3.0 mmHg | −0.8 mmHg | Estimated treatment difference −2.2 mmHg |
| Cambio de HbA1c en la semana 68 (puntos porcentuales) Los participantes no eran diabéticos al ingreso; el cambio en HbA1c refleja movimiento dentro de rangos normoglucémicos y prediabéticos y es coherente con la señal de regresión de prediabetes observada en STEP-1. | −0.51 | −0.27 | Estimated treatment difference approximately −0.24 percentage points |
| Cambio de triglicéridos en la semana 68 (% desde la basal) | −22.5% | −6.5% | — |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Cualquier trastorno gastrointestinal La tasa gastrointestinal combinada más alta de cualquier ensayo STEP, atribuible a la restricción calórica intensiva superpuesta al efecto del GLP-1. | 82.8% | 63.2% |
| Náuseas Evento adverso más común; concentrado durante la fase de escalada de dosis de 16 semanas y en gran medida resuelto durante el mantenimiento. | 58.2% | 22.1% |
| Estreñimiento | 36.9% | 24.5% |
| Diarrea | 36.1% | 22.1% |
| Vómitos | 27.3% | 10.8% |
| Eventos relacionados con la vesícula biliar Coherente con la señal de colelitiasis observada en los ensayos de obesidad con GLP-1 y vinculada a la velocidad de pérdida de peso. | 4.9% | 1.5% |
| Eventos adversos graves (cualquiera) | 9.1% | 2.9% |
| Discontinuación por eventos gastrointestinales La discontinuación general del fármaco del estudio fue del 5.9% con semaglutide vs 2.9% con placebo; no se reportaron muertes ni casos de pancreatitis aguda. | 3.4% | 0% |
Significancia clínica
STEP-3 es el ensayo que citan los directores médicos de los seguros cuando los criterios de autorización previa exigen inscripción concurrente en un programa estructurado de estilo de vida. El brazo placebo — que recibió 30 visitas con dietista, una dieta hipocalórica con sustitución de comidas y 200 minutos por semana de actividad programada — perdió en promedio un 5.7% del peso corporal, demostrando que el componente de TCI por sí solo es clínicamente significativo y no es un comparador ficticio. Semaglutide añadió otros 10.3 puntos porcentuales encima, alcanzando una pérdida total media del 16.0% con el 55.8% de los participantes cruzando el umbral del 15%. El resultado replantea la terapia con GLP-1 y la terapia conductual como intervenciones aditivas en lugar de estrategias en competencia, socava el viejo argumento clínico de que los fármacos son solo para pacientes que han fracasado con el estilo de vida, y respalda las políticas de los pagadores que exigen ambos. STEP-3 también produjo la mayor pérdida de peso media de cualquier ensayo STEP sin comparador cabeza a cabeza, casi con certeza por el andamiaje de TCI.
Preguntas frecuentes
¿Funciona semaglutide sin terapia conductual intensiva?
Sí, pero STEP-3 demuestra que añadir TCI eleva el techo. STEP-1, que combinó semaglutide 2.4 mg con solo asesoramiento mensual sobre estilo de vida, produjo una pérdida de peso media del 14.9%. STEP-3, que combinó el mismo fármaco a la misma dosis con 30 visitas con dietista, una dieta hipocalórica de sustitución de comidas de 1000-1200 kcal/día durante las primeras 8 semanas, y una prescripción de actividad física gradual que alcanzó 200 minutos por semana, produjo una pérdida de peso media del 16.0%. La diferencia de 1.1 puntos porcentuales entre los ensayos es aproximadamente la contribución marginal de la TCI de alta intensidad sobre el fármaco. Los brazos placebo cuentan la misma historia a la inversa: el placebo de STEP-1 perdió 2.4% con asesoramiento mensual, el placebo de STEP-3 perdió 5.7% con el paquete completo de TCI.
¿Qué cuenta como terapia conductual intensiva en STEP-3?
El paquete de TCI de STEP-3 se modeló sobre la prestación de TCI para la Obesidad cubierta por CMS y sobre el Diabetes Prevention Program. Incluyó 30 visitas individuales presenciales de asesoramiento con un dietista registrado durante 68 semanas (semanales durante las primeras 8 semanas, luego espaciándose), una dieta hipocalórica con porciones controladas de 1000-1200 kcal/día usando sustitutos de comidas durante las primeras 8 semanas, transición a una dieta hipocalórica de alimentos convencionales de 1200-1800 kcal/día hasta la semana 68, y una prescripción de actividad física que comenzó en 100 minutos por semana y aumentó 25 minutos cada 4 semanas hasta una meta de 200 minutos por semana de actividad de intensidad moderada. Ambos brazos recibieron el protocolo de TCI idéntico; solo la inyección difería.
¿Los seguros exigen TCI junto con semaglutide?
Muchos planes comerciales y la mayoría de los programas estatales de Medicaid que cubren la terapia con GLP-1 para el manejo crónico del peso citan STEP-3 (o su resumen en la etiqueta FDA de Wegovy) como justificación para exigir inscripción concurrente en un programa estructurado de estilo de vida. Los criterios típicos de autorización previa exigen documentación de una dieta de calorías reducidas, aumento de la actividad física, y al menos visitas mensuales con un médico, dietista o asesor conductual. El nivel de intensidad varía — pocos planes exigen el protocolo completo de 30 visitas de STEP-3 — pero el principio de que semaglutide está aprobado como complemento del estilo de vida, no como sustituto, se remonta directamente a este ensayo.
¿La TCI por sí sola fue eficaz en STEP-3?
Sí. Los participantes asignados al azar a placebo más el paquete completo de TCI perdieron en promedio un 5.7% del peso corporal en la semana 68, con el 47.6% logrando al menos un 5% de pérdida, el 27.0% logrando al menos un 10% de pérdida, y el 13.2% logrando al menos un 15% de pérdida. Esos son resultados clínicamente significativos según cualquier estándar moderno de medicina de la obesidad y son sustancialmente mejores que la pérdida placebo media del 2.4% observada en STEP-1, donde el brazo placebo recibió solo asesoramiento mensual. STEP-3 confirma que la terapia conductual estructurada de alta intensidad produce pérdida de peso real por sí sola; la contribución del ensayo es mostrar que semaglutide se suma a ese resultado en lugar de reemplazarlo.
¿Cómo informa STEP-3 versus STEP-1 las expectativas del mundo real?
STEP-1 y STEP-3 enmarcan el continuo de intensidad del estilo de vida que un paciente del mundo real podría experimentar. STEP-1, con solo asesoramiento mensual, reportó una pérdida de peso media del 14.9% con semaglutide; STEP-3, con visitas con dietista semanales y luego mensuales y sustitutos de comidas, reportó 16.0%. Los estudios de cohortes en el mundo real del uso comunitario de semaglutide (Gasoyan 2024 y otros) típicamente reportan pérdidas medias en el rango del 5-10%, muy por debajo de cualquiera de los dos ensayos. La explicación más plausible es que los pacientes del mundo real reciben sustancialmente menos apoyo conductual y menos adherencia consistente a la medicación que en cualquiera de los brazos de STEP. STEP-3 es el referente del límite superior; STEP-1 es el techo realista para la atención clínica de rutina; los datos observacionales son el suelo.
¿Por qué se dio TCI a ambos brazos en lugar de un control sin tratamiento?
Diseñar un ensayo con un brazo de control sin TCI habría sido ética y metodológicamente problemático. La FDA exige que los medicamentos contra la obesidad se prueben como complementos de una dieta de calorías reducidas y aumento de la actividad física, la línea base de estándar de atención para el tratamiento de la obesidad. Privar a un brazo de control del asesoramiento sobre estilo de vida en un ensayo de 68 semanas en adultos con obesidad habría fracasado en el principio de equilibrio y producido resultados no aplicables a la prescripción real. Al dar a ambos brazos una TCI de alta intensidad idéntica, STEP-3 aísla el efecto farmacológico de semaglutide por encima y más allá de la terapia conductual máxima, que es la pregunta que tanto los reguladores como los pagadores realmente necesitan responder.
References
- 1.Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, Lingvay I, O'Neil PM, Rubino DM, Skovgaard D, Wallenstein SOR, Garvey WT; STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021. PMID: 33625476.
- 2.U.S. National Library of Medicine. Research Study to Investigate How Well Semaglutide Works in People Suffering From Overweight or Obesity (STEP 3) — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT03611582. 2021. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03611582
- 3.Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al.; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021. PMID: 33567185.
- 4.U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014 (Wegovy approval announcement). FDA News Release, June 4, 2021. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014