Question 1

¿Por qué la pérdida de peso con semaglutida 2.4 mg es menor en personas con diabetes tipo 2?

Accepted Answer

La pérdida de peso media en STEP-2 fue del 9.6% con semaglutida 2.4 mg, comparada con el 14.9% con la misma dosis en STEP-1 en adultos no diabéticos. La brecha es consistente en toda la literatura de GLP-1: las personas con T2D pierden aproximadamente un tercio a la mitad menos de peso con terapia incretínica que las personas sin diabetes, incluso con dosis idénticas. Los mecanismos hipotetizados incluyen diferencias en la señalización del receptor incretínico en hiperglucemia de larga evolución, el efecto de conservación de energía de la mejora en la disposición de glucosa, los antihiperglucemiantes concomitantes y una menor brecha basal entre ingesta y gasto en la población diabética. El efecto no se anula con dosis más altas, pero se compensa parcialmente; la dosis de 2.4 mg aun así produjo 2.7 puntos porcentuales más de pérdida de peso que la dosis de 1.0 mg en el mismo ensayo.

Question 2

¿Un paciente con diabetes tipo 2 debería usar Wegovy (2.4 mg) u Ozempic (1.0 mg)?

Accepted Answer

STEP-2 es lo más cercano que ofrece la literatura a una respuesta cara a cara. Ambas dosis produjeron reducciones de HbA1c prácticamente idénticas de aproximadamente 1.5-1.6 puntos porcentuales, por lo que para el control glucémico por sí solo la dosis de 1.0 mg es suficiente. La dosis de 2.4 mg produjo aproximadamente 2.7 puntos porcentuales más de pérdida de peso y tasas significativamente mayores de reducción de peso ≥10% y ≥15%, a costa de tasas algo mayores de eventos adversos gastrointestinales y una mayor tasa de discontinuación (6.7% frente a 5.2%). La decisión clínica suele depender del objetivo principal del paciente y de la cobertura del seguro: Ozempic está aprobado por la FDA para diabetes y suele estar cubierto por los planes comerciales; Wegovy está aprobado por la FDA para el manejo crónico del peso y históricamente enfrenta una cobertura más restrictiva incluso en pacientes con T2D.

Question 3

¿Cómo se compara STEP-2 con SURMOUNT-2 (tirzepatida en T2D)?

Accepted Answer

SURMOUNT-2 (Garvey 2023, Lancet) fue el ensayo registral análogo para tirzepatida en adultos con T2D y obesidad, con un período de tratamiento de 72 semanas y dosis de 10 mg y 15 mg. La pérdida de peso media en SURMOUNT-2 fue de −13.4% con tirzepatida 10 mg y −15.7% con 15 mg, frente a −3.3% con placebo. La comparación directa entre ensayos debe hacerse con cautela porque los protocolos, las poblaciones y las duraciones difirieron, pero la pérdida de peso ajustada por placebo en la población con T2D fue aproximadamente 6-10 puntos porcentuales mayor para tirzepatida que para semaglutida 2.4 mg en STEP-2. Las reducciones de HbA1c también fueron mayores con tirzepatida (aproximadamente −2.0 puntos porcentuales con 15 mg frente a −1.6 con sema 2.4 mg). SURMOUNT-2 respaldó la aprobación por la FDA en noviembre de 2024 de Zepbound para el manejo del peso asociado a T2D.

Question 4

¿Fue la hipoglucemia un problema en STEP-2?

Accepted Answer

La hipoglucemia sintomática documentada (glucosa en sangre por debajo de 56 mg/dL) ocurrió en el 5.7% del brazo de semaglutida 2.4 mg frente al 3.0% del placebo. La hipoglucemia grave fue rara (0.7% con 2.4 mg frente a 0.5% con placebo). El grueso del exceso se concentró en participantes que tomaban sulfonilureas de base, una interacción conocida; la semaglutida en sí no es insulinotrópica en ausencia de glucosa elevada, por lo que la señal de hipoglucemia en el ensayo refleja la liberación de insulina inducida por sulfonilureas en pacientes cuya glucosa estaba descendiendo por el efecto GLP-1. La implicación práctica es la misma que para cualquier GLP-1 en T2D: titular a la baja o suspender la sulfonilurea (y reducir la insulina si está presente) cuando se inicia semaglutida.

Question 5

¿Persistió la mejora de HbA1c hasta la semana 68?

Accepted Answer

Sí. Las trayectorias de HbA1c en las figuras publicadas muestran que ambos brazos activos alcanzan el nadir alrededor de las semanas 20-28 y se mantienen en ese nadir hasta la semana 68, situándose el brazo de 2.4 mg en −1.6 puntos porcentuales y el brazo de 1.0 mg en −1.5. En la semana 68, el 67.5% del brazo de 2.4 mg y el 64.0% del brazo de 1.0 mg alcanzaron HbA1c <7% (el objetivo glucémico de la ADA), frente al 15.6% con placebo. El desenlace compuesto de pérdida de peso ≥10% más HbA1c <7% lo alcanzó el 30.9% del brazo de 2.4 mg frente al 4.2% del placebo: el objetivo de remisión metabólica que la farmacoterapia convencional para T2D logra solo en una minoría de pacientes.

Question 6

¿STEP-2 dio lugar a un cambio específico en la etiqueta de la FDA?

Accepted Answer

STEP-2 fue uno de los cuatro ensayos pivotales en la solicitud de licencia biológica de Novo Nordisk para Wegovy en junio de 2021, junto con STEP-1, STEP-3 y STEP-4. La aprobación inicial de Wegovy por la FDA (4 de junio de 2021) abarcó el manejo crónico del peso en adultos con BMI ≥30 o ≥27 con una comorbilidad relacionada con el peso, con la diabetes tipo 2 explícitamente listada como una de las comorbilidades calificadoras. STEP-2 aportó el conjunto de datos dedicados de eficacia y seguridad para la subpoblación con T2D y obesidad que permitió extender la etiqueta uniformemente a pacientes diabéticos sin una restricción separada. El ensayo no cambió qué dosis se comercializa para diabetes frente a obesidad; Ozempic (semaglutida 0.5-2.0 mg) sigue siendo la formulación etiquetada para diabetes y Wegovy (semaglutida 2.4 mg) la etiquetada para obesidad.

Punto final	Tratamiento	Comparador	Diferencia
Cambio porcentual del peso corporal en la semana 68, semaglutida 2.4 mg frente a semaglutida 1.0 mg Comparación directa cara a cara de la dosis para obesidad frente a la dosis de Ozempic en T2D; el brazo de 2.4 mg produjo ~2.7 puntos porcentuales adicionales de pérdida de peso sobre el brazo de 1.0 mg en el mismo desenlace de 68 semanas.	−9.6% (2.4 mg)	−7.0% (1.0 mg)	Estimated treatment difference −2.7 percentage points (95% CI −3.7 to −1.6; P<0.0001)
Reducción del peso corporal ≥5% en la semana 68	68.8% (2.4 mg); 57.1% (1.0 mg)	28.5% (placebo)	Odds ratio 4.88 (95% CI 3.58 to 6.64) for 2.4 mg vs placebo; P<0.0001
Reducción del peso corporal ≥10% en la semana 68 Tasa absoluta de pérdida de peso clínicamente significativa más de cinco veces superior frente a placebo en una población en la que la mayoría de los fármacos previos para obesidad apenas se separaban del placebo.	45.6% (2.4 mg); 28.7% (1.0 mg)	8.2% (placebo)	Odds ratio 7.41 (95% CI 4.95 to 11.08) for 2.4 mg vs placebo; P<0.0001
Reducción del peso corporal ≥15% en la semana 68	25.8% (2.4 mg); 13.7% (1.0 mg)	3.2% (placebo)	Odds ratio 7.65 (95% CI 4.44 to 13.20) for 2.4 mg vs placebo; P<0.0001
Cambio en HbA1c en la semana 68 (puntos porcentuales) El efecto glucémico de ambas dosis fue prácticamente idéntico, lo que sugiere que el beneficio sobre HbA1c se estanca cerca de la dosis de 1.0 mg mientras que el beneficio sobre la pérdida de peso continúa escalando.	−1.6 (2.4 mg); −1.5 (1.0 mg)	−0.4 (placebo)	Estimated treatment difference −1.2 percentage points (95% CI −1.4 to −1.1) for 2.4 mg vs placebo; P<0.0001
Cambio en el perímetro de cintura en la semana 68 (cm)	−9.4 cm (2.4 mg)	−4.5 cm (placebo)	Estimated treatment difference −4.9 cm (95% CI −5.9 to −4.0); P<0.0001
Cambio en la presión arterial sistólica en la semana 68 (mmHg)	−3.9 mmHg (2.4 mg)	−0.5 mmHg (placebo)	Estimated treatment difference −3.4 mmHg (95% CI −5.6 to −1.3); P=0.0016
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas en la semana 68 (mg/dL)	−43.8 mg/dL (2.4 mg)	−8.5 mg/dL (placebo)	Estimated treatment difference approximately −35 mg/dL (95% CI −41 to −29); P<0.0001
Cambio en la puntuación de función física del IWQOL-Lite-CT en la semana 68 Función física reportada por el paciente en el instrumento IWQOL-Lite-CT específico para peso; la diferencia superó el umbral de respondedor de 14.6 puntos en el brazo de 2.4 mg.	+14.1 points (2.4 mg)	+8.7 points (placebo)	Estimated treatment difference 5.3 points (95% CI 2.8 to 7.9); P<0.0001
Triglicéridos (cociente respecto al inicio) en la semana 68	0.78 (2.4 mg; 22% relative reduction)	0.93 (placebo; 7% relative reduction)	Estimated treatment ratio 0.84 (95% CI 0.79 to 0.89); P<0.0001

Evento	Tasa con tratamiento	Tasa con comparador
Náuseas Evento adverso más frecuente; las tasas con la dosis de 1.0 mg fueron 25.6%. Habitualmente de intensidad leve a moderada y concentradas durante la escalada de dosis.	33.7% (sema 2.4 mg)	11.4% (placebo)
Diarrea La tasa con la dosis de 1.0 mg fue 19.0%.	21.5% (sema 2.4 mg)	7.4% (placebo)
Vómitos La tasa con la dosis de 1.0 mg fue 12.4%.	20.9% (sema 2.4 mg)	5.4% (placebo)
Estreñimiento	17.8% (sema 2.4 mg)	8.2% (placebo)
Dispepsia	8.7% (sema 2.4 mg)	1.7% (placebo)
Hipoglucemia sintomática documentada (BG <56 mg/dL) La hipoglucemia grave fue rara en todos los brazos (0.7% con 2.4 mg frente a 0.5% con placebo). La señal de hipoglucemia se concentró en participantes que recibían sulfonilureas de base, consistente con el riesgo conocido de combinar terapia incretínica con secretagogos de insulina.	5.7% (sema 2.4 mg)	3.0% (placebo)
Retinopatía diabética (cualquier evento) Numéricamente mayor que placebo pero no significativo; consistente con la señal de retinopatía de tratamiento temprano observada en otros ensayos de semaglutida en diabetes cuando la glucosa desciende rápidamente.	3.2% (sema 2.4 mg)	2.7% (placebo)
Colelitiasis (cálculos biliares) Efecto de clase conocido de la pérdida de peso rápida.	2.5% (sema 2.4 mg)	0.5% (placebo)
Discontinuación por eventos adversos Impulsada predominantemente por eventos gastrointestinales durante la escalada de dosis; la tasa con la dosis de 1.0 mg fue 5.2%.	6.7% (sema 2.4 mg)	3.5% (placebo)
Eventos adversos graves (cualquiera)	9.1% (sema 2.4 mg)	7.9% (placebo)

Análisis profundo del ensayo STEP-2: semaglutida 2.4 mg en obesidad con diabetes tipo 2 (Davies 2021 Lancet)

Punto final primario

Puntos finales secundarios

Eventos adversos

Significancia clínica

Preguntas frecuentes

References