← Todos los análisis de ensayos · English
Análisis profundo del ensayo STEP-1: semaglutida 2.4 mg para la obesidad (Wilding 2021 NEJM)
Última verificación 2026-05-27 · Phase 3 · Completed (results published Feb 2021) · NCT03548935 ↗
STEP-1 (NCT03548935) es el ensayo pivotal de fase 3 que convirtió a la semaglutida en el primer agonista GLP-1 aprobado por la FDA para el manejo crónico del peso en personas sin diabetes. Novo Nordisk aleatorizó a 1,961 adultos con IMC ≥30 (o ≥27 con una comorbilidad relacionada con el peso) y sin diabetes en proporción 2:1 a semaglutida subcutánea semanal 2.4 mg o placebo equivalente, ambos combinados con consejería mensual sobre estilo de vida, durante 68 semanas. Los resultados publicados por Wilding y colaboradores en el New England Journal of Medicine el 18 de marzo de 2021 mostraron una reducción media de peso del 14.9% con semaglutida frente al 2.4% con placebo, y más de la mitad de los participantes tratados perdieron al menos el 15% del peso basal — magnitudes antes observadas únicamente tras cirugía bariátrica.
- Reclutamiento
- 1,961
- Duración
- 68 semanas de tratamiento más una extensión de 7 semanas sin fármaco (seguimiento en la semana 75)
- Fármaco
- Semaglutide 2.4 mg (Wegovy)
- Población
- Adultos de ≥18 años con IMC ≥30, o IMC ≥27 con al menos una condición relacionada con el peso (hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular). Se excluyó la diabetes tipo 2; un HbA1c ≥6.5% en el cribado fue criterio de exclusión. Peso basal medio 105.3 kg, IMC medio 37.9 kg/m², 74% mujeres, 75% personas blancas, edad media 46 años.
Punto final primario
Cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 68 (copunto final primario, estimando de política de tratamiento)
Grupo de tratamiento
−14.9%
Comparador
−2.4%
Diferencia de tratamiento: Diferencia estimada del tratamiento −12.4 puntos porcentuales (IC 95% −13.4 a −11.5; P<0.001)
El copunto final primario también requería una reducción de peso ≥5% en la semana 68, lograda por el 86.4% del grupo de semaglutida frente al 31.5% del grupo placebo (P<0.001).
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Reducción de peso corporal ≥10% en la semana 68 | 69.1% (838/1,212) | 12.0% (69/577) | Odds ratio favoring semaglutide; P<0.001 |
| Reducción de peso corporal ≥15% en la semana 68 Umbral que se acerca al límite inferior de pérdida de peso reportada con gastrectomía en manga al año. | 50.5% (612/1,212) | 4.9% (28/577) | Odds ratio favoring semaglutide; P<0.001 |
| Reducción de peso corporal ≥20% en la semana 68 | 32.0% (388/1,212) | 1.7% (10/577) | Reported as supportive analysis in the publication |
| Cambio absoluto del peso corporal en la semana 68 (kg) | −15.3 kg | −2.6 kg | Estimated treatment difference −12.7 kg (95% CI −13.7 to −11.7) |
| Cambio en la circunferencia de cintura en la semana 68 (cm) | −13.5 cm | −4.1 cm | Estimated treatment difference −9.4 cm (95% CI −10.3 to −8.5) |
| Cambio en la presión arterial sistólica en la semana 68 (mmHg) | −6.2 mmHg | −1.1 mmHg | Estimated treatment difference −5.1 mmHg (95% CI −6.3 to −3.9) |
| Cambio en HbA1c en la semana 68 (%) Los participantes no tenían diabetes al ingreso; la disminución de HbA1c refleja cambios dentro del rango normoglucémico/prediabético. | −0.45% | −0.15% | Estimated treatment difference −0.30 percentage points (95% CI −0.34 to −0.26) |
| Cambio en la glucosa plasmática en ayunas en la semana 68 (mg/dL) | −8.4 mg/dL | −0.5 mg/dL | Estimated treatment difference −7.9 mg/dL (95% CI −9.3 to −6.5) |
| Proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) en la semana 68 (razón respecto al inicio) | 0.45 (55% relative reduction) | 0.84 (16% relative reduction) | Estimated treatment ratio 0.53 (95% CI 0.49 to 0.58); the only prespecified inflammation biomarker |
| Cambio en la puntuación de funcionamiento físico del SF-36 en la semana 68 Función física reportada por el paciente con el SF-36v2 validado; la diferencia clínicamente importante suele ser ≥3 puntos. | +2.3 points | +0.4 points | Estimated treatment difference 1.9 points; nominal P<0.001 vs placebo |
| Cambio en la puntuación del dominio de función física del IWQOL-Lite-CT en la semana 68 Instrumento de calidad de vida específico para el peso; magnitud muy por encima del umbral de respuesta de 14.6 puntos para muchos participantes. | +15.0 points | +6.0 points | Estimated treatment difference 9.0 points; nominal P<0.001 vs placebo |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Náuseas EA más frecuente; típicamente de intensidad leve a moderada, alcanza su máximo durante la fase de escalada de dosis de 16 semanas y luego disminuye. | 44.1% (576/1,306) | 17.4% (114/655) |
| Diarrea Segundo EA más frecuente; habitualmente transitorio. | 31.5% (411/1,306) | 15.9% (104/655) |
| Vómitos | 24.6% (321/1,306) | 6.6% (43/655) |
| Estreñimiento | 23.4% (305/1,306) | 9.5% (62/655) |
| Cefalea | 15.2% (198/1,306) | 12.2% (80/655) |
| Dispepsia | 10.3% (135/1,306) | 3.5% (23/655) |
| Dolor abdominal (superior o general) | 9.7% (127/1,306) general; 9.6% (125/1,306) upper | 5.5% (36/655) general; 5.3% (35/655) upper |
| Eructos Mayor exceso relativo frente a placebo de cualquier EA. | 8.6% (112/1,306) | 0.5% (3/655) |
| Eventos adversos graves (cualquiera) | 9.8% (128/1,306) | 6.4% (42/655) |
| Suspensión por eventos gastrointestinales La mayoría de las suspensiones ocurrieron durante la escalada de dosis; la suspensión global del fármaco del estudio fue del 7.0% frente al 3.1%. | 4.5% (59/1,306) | 0.8% (5/655) |
Significancia clínica
STEP-1 estableció un techo enteramente nuevo para la pérdida de peso farmacológica. Antes de la semaglutida 2.4 mg, ningún medicamento contra la obesidad había superado la línea del 10% de pérdida media de peso en un ensayo de fase 3 en adultos sin diabetes; STEP-1 superó el 14.9% y llevó a más de la mitad de los participantes tratados por encima del 15% — una magnitud asociada durante mucho tiempo únicamente con la cirugía bariátrica. Las mejoras concomitantes en cintura, presión arterial, hs-CRP, glucosa en ayunas y función física reportada por el paciente reposicionaron a los fármacos contra la obesidad como agentes cardiometabólicos, no cosméticos. Los resultados de STEP-1 constituyeron la base regulatoria para la aprobación de Wegovy por la FDA en junio de 2021 y sentaron el diseño de cada programa subsecuente de GLP-1 y agonistas duales para la obesidad, desde SURMOUNT-1 hasta SELECT.
Preguntas frecuentes
¿Quién calificaba para STEP-1?
Adultos de 18 años o más con un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m², o de al menos 27 kg/m² con una condición coexistente relacionada con el peso como hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular. Cualquier persona con diabetes tipo 2 fue excluida; un HbA1c igual o superior a 6.5% en el cribado fue criterio de exclusión. La población inscrita se inclinó hacia mujeres (74%) y personas blancas (75%), con una edad media de 46 años, un peso basal medio de 105.3 kg y un IMC medio de 37.9 kg/m². Los medicamentos previos contra la obesidad y la cirugía bariátrica dentro de ciertos plazos también fueron exclusiones.
¿Hubo un período de inducción con placebo antes de la aleatorización?
No. STEP-1 utilizó un período de cribado estándar y pasó directamente a la aleatorización una vez confirmada la elegibilidad; no hubo una fase preliminar de estilo de vida usada para descartar a no respondedores o participantes no adherentes antes de iniciar el fármaco. Ambos brazos recibieron las mismas sesiones mensuales de consejería individual sobre una dieta con déficit de 500 kcal/día y 150 minutos/semana de actividad física durante las 68 semanas de tratamiento. La fase de escalada de dosis de 16 semanas, que tituló la semaglutida desde 0.25 mg hasta 2.4 mg, ocurrió después de la aleatorización, dentro del propio ensayo, lo cual explica por qué la curva de eventos gastrointestinales alcanza su máximo de manera temprana.
¿Todos toleraron la dosis completa de 2.4 mg?
La mayoría de los participantes alcanzaron y mantuvieron 2.4 mg, pero no todos. Según el manuscrito publicado y el registro de resultados de ClinicalTrials.gov, el 7.0% del grupo de semaglutida suspendió el fármaco del estudio por cualquier motivo frente al 3.1% del grupo placebo, y el 4.5% lo suspendió específicamente por eventos adversos gastrointestinales frente al 0.8% del grupo placebo. El protocolo permitía la reducción de dosis o pausas temporales cuando los participantes no podían tolerar el siguiente paso de escalada. El estimando primario de política de tratamiento del ensayo incluyó a estos participantes en el análisis independientemente de que continuaran o no con la terapia asignada.
¿Cómo se compara STEP-1 con SURMOUNT-1?
STEP-1 y SURMOUNT-1 son los ensayos pivotales de pérdida de peso para semaglutida 2.4 mg y tirzepatida, respectivamente. Ambos inscribieron a adultos sin diabetes con obesidad y se desarrollaron durante aproximadamente la misma duración (68 vs 72 semanas). La pérdida de peso media ajustada por placebo en STEP-1 fue de 12.4 puntos porcentuales con semaglutida; SURMOUNT-1 reportó 17.8 puntos porcentuales con tirzepatida 15 mg. Las comparaciones directas entre ensayos realizados por separado deben hacerse con cautela, ya que las poblaciones y la intensidad de la intervención sobre el estilo de vida fueron diferentes. El ensayo cabeza a cabeza SURMOUNT-5 (Aronne 2025) comparó posteriormente ambos fármacos de forma directa en un diseño aleatorizado.
¿Son durables los resultados de STEP-1 después de finalizar el ensayo?
Los datos de extensión de STEP-1 publicados por Wilding y colaboradores en Diabetes, Obesity and Metabolism (2022) siguieron a los participantes durante un año tras la suspensión del tratamiento en la semana 68. Dentro del año sin fármaco, el grupo de semaglutida recuperó aproximadamente dos tercios del peso que había perdido, mientras que el grupo placebo de manera similar recuperó gran parte de su menor pérdida; la diferencia entre grupos se redujo de forma sustancial. Las mejoras cardiometabólicas siguieron la misma trayectoria, lo que respalda la concepción de la semaglutida 2.4 mg como terapia crónica para una enfermedad crónica y no como un curso finito.
¿Cómo influyó STEP-1 en la aprobación de la FDA y los ensayos posteriores?
La FDA aprobó la semaglutida 2.4 mg como Wegovy el 4 de junio de 2021 para el manejo crónico del peso en adultos con IMC ≥30 o ≥27 con una comorbilidad relacionada con el peso, siendo STEP-1 el principal ensayo pivotal junto con STEP-2, STEP-3 y STEP-4. La aprobación se extendió posteriormente a adolescentes de 12 años o más con base en STEP-TEENS, y a la reducción del riesgo cardiovascular en adultos con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad con base en el ensayo SELECT. El tamaño del efecto de referencia de STEP-1 también informó las suposiciones de poder estadístico de los ensayos subsecuentes de obesidad, incluido SURMOUNT-1.
References
- 1.Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al.; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021. PMID: 33567185.
- 2.U.S. National Library of Medicine. STEP 1: Research Study Investigating How Well Semaglutide Works in People Suffering From Overweight or Obesity — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT03548935. 2021. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03548935
- 3.Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022. PMID: 35441470.
- 4.U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014 (Wegovy approval announcement). FDA News Release, June 4, 2021. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014