← Todos los análisis de ensayos · English
Análisis profundo del ensayo SELECT: semaglutida reduce los MACE 20% en obesidad sin diabetes
Última verificación 2026-05-27 · 3 · Completed; primary results reported November 2023 · NCT03574597 ↗
SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity) fue un ensayo de superioridad de fase 3 multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y guiado por eventos, patrocinado por Novo Nordisk. Incluyó a 17,604 adultos de 45 años o más con un IMC de 27 kg/m² o mayor y enfermedad cardiovascular establecida (infarto de miocardio previo, ictus previo o enfermedad arterial periférica sintomática), excluyendo explícitamente a cualquier persona con diabetes tipo 1 o tipo 2. Los participantes fueron aleatorizados 1:1 a recibir semaglutida subcutánea semanal de 2.4 mg o placebo equivalente, adicional al estándar de atención según las guías. La exposición media fue de 34.2 meses y el seguimiento medio fue de 39.8 meses. El ensayo se diseñó y se dotó de poder estadístico para responder a una sola pregunta: ¿tratar la obesidad con un agonista del receptor GLP-1 también reduce los eventos cardiovasculares duros en personas sin diabetes? Los resultados primarios fueron publicados por Lincoff y colaboradores en el New England Journal of Medicine el 11 de noviembre de 2023.
- Reclutamiento
- 17,604
- Duración
- Exposición media de 34.2 meses; seguimiento medio de 39.8 meses (hasta 240 semanas)
- Fármaco
- Semaglutide 2.4 mg (Wegovy)
- Población
- Adultos de 45 años o más con IMC ≥27 kg/m² y enfermedad cardiovascular establecida (MI previo, ictus previo o enfermedad arterial periférica sintomática). Sin antecedentes de diabetes tipo 1 ni tipo 2; HbA1c <6.5% en el cribado. IMC basal medio ~33 kg/m², edad media de 61.6 años, 27.7% mujeres, 71.0% de raza blanca.
Punto final primario
MACE de tres puntos: compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal (tiempo hasta el primer evento)
Grupo de tratamiento
569 of 8,803 (6.5%)
Comparador
701 of 8,801 (8.0%)
Diferencia de tratamiento: Razón de riesgo 0.80 (IC 95% 0.72–0.90); P<0.001 para superioridad
Reducción relativa del 20% en el MACE de tres puntos con semaglutida 2.4 mg frente a placebo. Reducción absoluta del riesgo de 1.5 puntos porcentuales a lo largo de una media de 39.8 meses, número necesario a tratar ≈67.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Muerte por causas cardiovasculares (componente del MACE) Reducción numérica; el intervalo de confianza cruzó 1.0 en la secuencia de pruebas jerárquicas, por lo que los siguientes desenlaces secundarios no se declararon estadísticamente significativos. | 223 of 8,803 (2.5%) | 262 of 8,801 (3.0%) | Hazard ratio 0.85 (95% CI 0.71–1.01) |
| Compuesto de insuficiencia cardíaca: eventos de insuficiencia cardíaca más muerte cardiovascular Reducción nominal del 18% en el compuesto de eventos de insuficiencia cardíaca más muerte CV; no formalmente significativa bajo la regla de pruebas jerárquicas porque la muerte CV por sí sola no cruzó el límite. | 290 of 8,803 (3.3%) | 339 of 8,801 (3.9%) | Hazard ratio 0.82 (95% CI 0.71–0.96) |
| Muerte por cualquier causa (mortalidad por todas las causas) Reducción nominal del 19% en muerte por cualquier causa; no formalmente significativa bajo las pruebas jerárquicas, pero direccionalmente consistente con el desenlace primario. | 375 of 8,803 (4.3%) | 414 of 8,801 (4.7%) | Hazard ratio 0.81 (95% CI 0.71–0.93) |
| Infarto de miocardio no fatal (componente del MACE) Reducción relativa del 28% en MI no fatal — el componente que más contribuyó al resultado de MACE. | 234 of 8,803 (2.7%) | 322 of 8,801 (3.7%) | Hazard ratio 0.72 (95% CI 0.61–0.85) |
| Ictus no fatal (componente del MACE) Sin reducción significativa en el ictus no fatal; el beneficio del MACE estuvo impulsado por la muerte CV y el MI, no por el ictus. | 138 of 8,803 (1.6%) | 151 of 8,801 (1.7%) | Hazard ratio 0.93 (95% CI 0.74–1.17) |
| Desenlace compuesto de nefropatía (macroalbuminuria persistente, ≥50% de descenso del eGFR, eGFR <15, terapia de reemplazo renal o muerte renal) Reducción relativa del 22% en el compuesto renal; respalda un beneficio cardiometabólico más amplio. | 1.8% | 2.2% | Hazard ratio 0.78 (95% CI 0.63–0.96) |
| Cambio porcentual del peso corporal en la semana 104 La pérdida media de peso a los 2 años fue sustancialmente mayor que con placebo; la pérdida de peso continuó hasta aproximadamente la semana 65 y se mantuvo en gran medida. | −9.4% | −0.9% | Estimated treatment difference −8.5 percentage points (95% CI −8.8 to −8.2); P<0.001 |
| Cambio porcentual del peso corporal en la semana 208 (análisis a largo plazo preespecificado) A los 4 años, la pérdida media de peso con semaglutida fue de aproximadamente el 10% y se mantuvo, independientemente de la categoría de IMC basal, sexo, raza o región. | −10.2% | −1.5% | Difference −8.7 percentage points; P<0.0001 |
| Cambio en la circunferencia de la cintura en la semana 208 Reducción sostenida de la adiposidad central durante cuatro años. | −7.7 cm | −1.3 cm | P<0.0001 |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Eventos adversos graves (cualquiera) Menos eventos adversos graves con semaglutida, impulsados principalmente por menos eventos cardíacos e infecciosos. | 33.4% | 36.4% |
| Suspensión permanente por eventos adversos P<0.001. Los trastornos gastrointestinales fueron la razón más común para interrumpir semaglutida. | 16.6% (1,461) | 8.2% (718) |
| Trastornos gastrointestinales (cualquiera) Náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento fueron los principales problemas de tolerabilidad, en consonancia con el perfil de la clase GLP-1. | 10.0% leading to discontinuation | 2.0% leading to discontinuation |
| Trastornos relacionados con la vesícula biliar La colelitiasis y la colecistitis fueron modestamente más comunes con semaglutida; consistente con la biología de la pérdida rápida de peso. | 2.8% | 2.3% |
| Pancreatitis aguda (adjudicada) Sin aumento del riesgo de pancreatitis con semaglutida en SELECT. | 0.2% | 0.3% |
| Neoplasias malignas Sin desequilibrio en la incidencia global de cáncer entre los brazos durante una media de aproximadamente 40 meses. | 5.9% | 5.9% |
| Lesión renal aguda Numéricamente menor con semaglutida a pesar de las pérdidas gastrointestinales; consistente con el beneficio del compuesto renal. | 1.7% | 2.2% |
| Trastornos psiquiátricos (cualquier evento grave) Sin señal de ideación suicida ni autolesiones en los eventos adjudicados. | 1.4% | 1.5% |
Significancia clínica
SELECT fue el ensayo que convirtió a semaglutida 2.4 mg de un producto para perder peso en un fármaco cardiovascular. La reducción relativa del 20% en el MACE de tres puntos — impulsada principalmente por menos infartos de miocardio no fatales y menos muertes cardiovasculares — se observó en una población explícitamente sin diabetes, aislando el beneficio al contexto de obesidad más enfermedad CV previa. El resultado condujo directamente a la ampliación de la etiqueta de la FDA en marzo de 2024 para que Wegovy pudiera reducir el riesgo de MACE en adultos con enfermedad cardiovascular y sobrepeso u obesidad, siendo el primer agonista del receptor GLP-1 aprobado con una indicación cardiovascular fuera de la diabetes. El beneficio apareció pronto (en cuestión de meses) y se mantuvo en todos los estratos de IMC, lo que sugiere mecanismos más allá de la sola pérdida de peso — la presión arterial, la inflamación y los efectos vasculares directos son los candidatos principales. SELECT no aborda la prevención primaria; todos los inscritos ya tenían enfermedad cardiovascular establecida.
Preguntas frecuentes
¿Qué significa MACE?
MACE significa eventos cardiovasculares mayores adversos (major adverse cardiovascular events). En SELECT, el desenlace primario de MACE fue un compuesto de tres componentes: muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal (ataque cardíaco) o ictus no fatal — lo que ocurriera primero. Es el desenlace compuesto estándar que la FDA utiliza para juzgar si un fármaco reduce el riesgo cardiovascular en ensayos de este tipo.
¿SELECT también mostró pérdida de peso?
Sí, pero la pérdida de peso fue un desenlace secundario, no el resultado primario. En el análisis a largo plazo preespecificado publicado por Ryan y colaboradores en Nature Medicine (PMID 38740993), la pérdida media de peso a las 208 semanas fue del 10.2% con semaglutida frente al 1.5% con placebo. Eso es menos que el ~15% observado en STEP-1 porque SELECT incluyó a una población mayor con enfermedad cardiovascular establecida y duró mucho más, por lo que las mesetas de recuperación de peso importan más que el nadir máximo.
¿Esto se aplica a personas sin enfermedad cardiovascular previa?
No. SELECT requirió explícitamente enfermedad cardiovascular establecida al ingreso — ataque cardíaco previo, ictus previo o enfermedad arterial periférica sintomática. La reducción del 20% del MACE es un hallazgo de prevención secundaria. No se ha probado en un ensayo dedicado si semaglutida reduce los primeros eventos cardiovasculares en personas con obesidad que aún no han tenido uno.
¿El resultado de SELECT también se aplica a tirzepatide (Zepbound, Mounjaro)?
Todavía no. SELECT estudió únicamente semaglutida 2.4 mg. El ensayo equivalente de desenlaces cardiovasculares para tirzepatide es SURPASS-CVOT en adultos con diabetes tipo 2 y SURMOUNT-MMO en adultos con obesidad y enfermedad cardiovascular — ambos están en curso y aún no han reportado resultados de MACE. Hasta que SURMOUNT-MMO reporte sus resultados, el etiquetado cardiovascular difiere entre Wegovy (lleva la indicación de reducción de MACE) y Zepbound (no la lleva).
¿Disminuyó la mortalidad por todas las causas en SELECT?
Numéricamente, sí — la muerte por cualquier causa fue del 4.3% con semaglutida frente al 4.7% con placebo, una razón de riesgo de 0.81 (IC 95% 0.71 a 0.93). Pero bajo la secuencia de pruebas jerárquicas preespecificada, este resultado no se declaró formalmente estadísticamente significativo porque la muerte cardiovascular por sí sola no cruzó primero su límite de prueba. La dirección es consistente con el hallazgo primario de MACE; la interpretación es más conservadora.
¿Cuáles fueron los principales problemas de tolerabilidad?
Efectos secundarios gastrointestinales, principalmente náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento. Los eventos adversos llevaron a la suspensión permanente en el 16.6% del grupo de semaglutida frente al 8.2% del grupo placebo, con los eventos gastrointestinales como principal causa. Los eventos relacionados con la vesícula biliar fueron modestamente más comunes con semaglutida (2.8% vs 2.3%). La pancreatitis aguda fue poco frecuente y no aumentó. En general, los eventos adversos graves fueron ligeramente menores con semaglutida.
References
- 1.Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al.; SELECT Trial Investigators Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes N Engl J Med. 2023. PMID: 37952131.
- 2.Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial Nat Med. 2024. PMID: 38740993.
- 3.U.S. Food and Drug Administration FDA approves first treatment to reduce risk of serious cardiovascular problems specifically in adults with obesity or overweight (Wegovy) FDA Press Announcement. 2024. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-reduce-risk-serious-cardiovascular-problems-specifically-adults-obesity
- 4.ClinicalTrials.gov Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) ClinicalTrials.gov registry. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03574597