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Análisis profundo del ensayo SCALE Maintenance: liraglutide 3.0 mg tras pérdida de peso inducida por dieta (Wadden 2013)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3 · Completed (results published November 2013) · NCT00781937 ↗
SCALE Maintenance (NCT00781937; protocolo Novo Nordisk NN8022-1923) es el ensayo pivotal de fase 3 de mantenimiento de la pérdida de peso que aportó a liraglutide 3.0 mg el lenguaje de mantenimiento que ahora aparece en la etiqueta de Saxenda. El diseño es anterior a STEP-4 para semaglutide y a SURMOUNT-4 para tirzepatide y prefigura ambos: reclutar adultos no diabéticos con BMI ≥30, o ≥27 con una comorbilidad relacionada con el peso, someterlos a un período de inducción estructurado de 4 a 12 semanas con una dieta hipocalórica orientado a perder al menos el 5% del peso de cribado, y luego aleatorizar a los respondedores a un agonista GLP-1 activo o a placebo. De los 547 adultos que iniciaron la inducción, 422 (77%) alcanzaron el umbral del ≥5% y fueron aleatorizados 1:1 a liraglutide 3.0 mg subcutáneo una vez al día (n=212) o placebo equivalente (n=210) durante 56 semanas, junto con una dieta continuada con déficit de 500 kcal/día más asesoramiento sobre ejercicio. Wadden y colaboradores publicaron los resultados en International Journal of Obesity en noviembre de 2013. La variable principal — cambio porcentual del peso corporal desde la aleatorización (tras la pérdida del período de inducción) hasta la semana 56 — fue −6,2% con liraglutide frente a −0,2% con placebo, con una diferencia estimada de tratamiento de −6,1 puntos porcentuales (P<0,0001). Todas las variables secundarias confirmatorias se movieron en la misma dirección.
- Reclutamiento
- 422
- Duración
- 56 semanas de tratamiento aleatorizado tras un período de inducción de 4-12 semanas con dieta hipocalórica, más un seguimiento de 12 semanas sin fármaco (observación a la semana 68)
- Fármaco
- Liraglutide 3.0 mg (Saxenda)
- Población
- Adultos no diabéticos de ≥18 años con BMI ≥30, o BMI ≥27 con hipertensión o dislipidemia, que perdieron al menos el 5% del peso de cribado durante un período de inducción de 4-12 semanas con una dieta hipocalórica de 1.200-1.400 kcal/día. Entre los 422 aleatorizados: edad media 46 años, 81% mujeres, 84% blancos, peso corporal medio basal en la aleatorización 100,7 kg (tras una pérdida media del 6,0% durante la inducción desde el cribado), BMI medio 35,6 kg/m². Realizado en 36 centros de 8 países (EE. UU., Europa y Sudáfrica) entre junio de 2009 y junio de 2011. Se excluyó a los participantes con diabetes tipo 2.
Punto final primario
Cambio porcentual del peso corporal desde la aleatorización (semana 0 tras la inducción) hasta la semana 56
Grupo de tratamiento
−6.2%
Comparador
−0.2%
Diferencia de tratamiento: Diferencia estimada de tratamiento −6.1 puntos porcentuales (95% CI −7.5 to −4.6; P<0.0001)
Los participantes entraron en la aleatorización tras haber perdido ya una media del 6,0% del peso de cribado durante la inducción. Los participantes tratados con liraglutide perdieron otro 6,2% a lo largo de 56 semanas; los participantes con placebo esencialmente mantuvieron plana la pérdida de la inducción. La pérdida acumulada desde el cribado fue del 12,2% con liraglutide frente al 6,2% con placebo.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Proporción que consigue una pérdida de peso adicional ≥5% desde la aleatorización hasta la semana 56 La mitad de los participantes tratados con liraglutide consiguió una pérdida adicional del 5% sobre la pérdida del período de inducción, más del doble que la tasa con placebo. Resultado liraglutide 50.5% (107/212) vs placebo 21.8% (45/206); odds ratio estimado 3.8 (95% CI 2.4 to 5.9; P<0.0001). | 50.5% (107/212) | 21.8% (45/206) | Estimated odds ratio 3.8 (95% CI 2.4 to 5.9; P<0.0001) |
| Proporción que consigue una pérdida de peso adicional ≥10% desde la aleatorización hasta la semana 56 Aproximadamente 4× más participantes con liraglutide consiguieron una pérdida adicional ≥10% tras la inducción. Resultado liraglutide 26.1% (55/212) vs placebo 6.3% (13/206); odds ratio estimado 5.4 (95% CI 2.8 to 10.5; P<0.0001). | 26.1% (55/212) | 6.3% (13/206) | Estimated odds ratio 5.4 (95% CI 2.8 to 10.5; P<0.0001) |
| Proporción que mantiene la pérdida de peso del período de inducción (sin recuperación) en la semana 56 Aproximadamente cuatro de cada cinco participantes con liraglutide mantuvieron o ampliaron la pérdida del período de inducción; menos de la mitad de los participantes con placebo lo hicieron. Es la señal principal de mantenimiento. Resultado liraglutide 81.4% vs placebo 48.9%; P<0.0001. | 81.4% | 48.9% | P<0.0001 |
| Cambio absoluto del peso corporal desde la aleatorización hasta la semana 56 (kg) Resultado liraglutide −6.3 kg vs placebo −0.2 kg; diferencia estimada de tratamiento −6.1 kg (95% CI −7.5 to −4.6; P<0.0001). | −6.3 kg | −0.2 kg | Estimated treatment difference −6.1 kg (95% CI −7.5 to −4.6; P<0.0001) |
| Cambio en la circunferencia de cintura desde la aleatorización hasta la semana 56 (cm) La adiposidad central siguió disminuyendo con liraglutide mientras se aplanaba con placebo. Resultado liraglutide −6.5 cm vs placebo −3.6 cm; diferencia estimada de tratamiento −2.9 cm (95% CI −4.0 to −1.8; P<0.0001). | −6.5 cm | −3.6 cm | Estimated treatment difference −2.9 cm (95% CI −4.0 to −1.8; P<0.0001) |
| Cambio en la presión arterial sistólica desde la aleatorización hasta la semana 56 (mmHg) Reducción adicional pequeña pero estadísticamente significativa; la caída mayor de presión arterial ocurrió durante el período de inducción. Resultado liraglutide −2.8 mmHg vs placebo −0.9 mmHg; diferencia estimada de tratamiento −2.0 mmHg (95% CI −3.9 to 0.0; P=0.046). | −2.8 mmHg | −0.9 mmHg | Estimated treatment difference −2.0 mmHg (95% CI −3.9 to 0.0; P=0.046) |
| Cambio en el perfil lipídico en ayunas desde la aleatorización hasta la semana 56 — colesterol total Los marcadores lipídicos fueron globalmente similares entre los brazos durante la fase de mantenimiento; el período de inducción ya había producido la mayor parte de la mejora lipídica. Resultado liraglutide +1.6% vs placebo +2.4%; diferencia estimada de tratamiento −0.8% (no estadísticamente significativa). | +1.6% | +2.4% | Estimated treatment difference −0.8% (not statistically significant) |
| Cambio en HbA1c desde la aleatorización hasta la semana 56 (puntos porcentuales) Los participantes eran no diabéticos al inicio, por lo que los cambios ocurren dentro del rango normoglucémico/prediabético. La dirección fue consistente con los posteriores ensayos STEP y SURMOUNT en poblaciones no diabéticas. Resultado liraglutide −0.16 vs placebo −0.07; diferencia estimada de tratamiento −0.09 puntos porcentuales (95% CI −0.18 to −0.01; P=0.034). | −0.16 | −0.07 | Estimated treatment difference −0.09 percentage points (95% CI −0.18 to −0.01; P=0.034) |
| Composición corporal: cambio en la masa grasa total en la semana 56 (subestudio de DXA, % del basal) El subestudio de DXA demostró que la pérdida de peso adicional con liraglutide fue predominantemente de masa grasa, preservando las proporciones de masa magra respecto a la grasa. Resultado liraglutide −15.4% vs placebo −4.5%; diferencia estimada de tratamiento a favor de liraglutide; P<0.0001. | −15.4% | −4.5% | Estimated treatment difference favoring liraglutide; P<0.0001 |
| Progresión a diabetes tipo 2 en la semana 56 Indicio de una señal de prevención de diabetes que fue confirmada en el ensayo más grande SCALE Diabetes Prevention (Le Roux 2017, PMID 28237263). Resultado liraglutide 0.9% (2/212) vs placebo 1.9% (4/210); numéricamente inferior con liraglutide; sin potencia estadística para inferencia formal en este ensayo. | 0.9% (2/212) | 1.9% (4/210) | Numerically lower on liraglutide; underpowered for formal inference in this trial. |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Cualquier trastorno gastrointestinal Los eventos GI se concentraron durante la fase de escalada de dosis de 4 semanas (0.6 mg → 3.0 mg). La mayoría fueron de leves a moderados y transitorios. Liraglutide 74.1% (157/212) vs placebo 43.8% (92/210). | 74.1% (157/212) | 43.8% (92/210) |
| Náuseas Evento GI más común; alcanzó su pico durante la titulación y se atenuó con las semanas. Liraglutide 47.2% (100/212) vs placebo 17.1% (36/210). | 47.2% (100/212) | 17.1% (36/210) |
| Diarrea Liraglutide 22.6% (48/212) vs placebo 13.3% (28/210). | 22.6% (48/212) | 13.3% (28/210) |
| Estreñimiento Liraglutide 22.2% (47/212) vs placebo 11.4% (24/210). | 22.2% (47/212) | 11.4% (24/210) |
| Vómitos Liraglutide 17.9% (38/212) vs placebo 3.8% (8/210). | 17.9% (38/212) | 3.8% (8/210) |
| Cefalea Liraglutide 16.5% (35/212) vs placebo 11.9% (25/210). | 16.5% (35/212) | 11.9% (25/210) |
| Reacción en el lugar de inyección Liraglutide 13.7% (29/212) vs placebo 10.5% (22/210). | 13.7% (29/212) | 10.5% (22/210) |
| Hipoglucemia (sintomática, población no diabética) Todos los eventos fueron menores; no hubo hipoglucemia grave en ningún brazo. Liraglutide 2.4% (5/212) vs placebo 0.0% (0/210). | 2.4% (5/212) | 0.0% (0/210) |
| Eventos relacionados con la vesícula biliar (colelitiasis, colecistitis) Consistente con la señal de cálculos biliares observada en las intervenciones de pérdida de peso rápida y en posteriores ensayos con GLP-1. Liraglutide 2.4% (5/212) vs placebo 0.0% (0/210). | 2.4% (5/212) | 0.0% (0/210) |
| Discontinuación permanente del tratamiento por eventos adversos La mayoría de las discontinuaciones fueron por intolerancia gastrointestinal durante la fase de escalada de dosis o poco después. Liraglutide 9.9% (21/212) vs placebo 3.8% (8/210). | 9.9% (21/212) | 3.8% (8/210) |
| Cualquier evento adverso grave Ninguna clase específica de EAG se concentró en el brazo de liraglutide más allá de la señal de vesícula biliar. Liraglutide 6.1% (13/212) vs placebo 1.9% (4/210). | 6.1% (13/212) | 1.9% (4/210) |
Significancia clínica
SCALE Maintenance es el ensayo original con diseño de mantenimiento con GLP-1 — el documento regulatorio que estableció liraglutide 3.0 mg como una herramienta para mantener la pérdida de peso inducida por dieta y no solo para producirla. La diferencia de tratamiento de 6,1 puntos porcentuales es menor en términos absolutos que la de STEP-4 (semaglutide, 14,8 puntos) o SURMOUNT-4 (tirzepatide, 25,3 puntos), pero el hallazgo direccional es el mismo: la terapia continuada con GLP-1 preserva y amplía la pérdida; el brazo comparador se estanca o recupera peso. La tasa del 81% sin recuperación con liraglutide frente al 49% con placebo es la cifra más citada de este ensayo en las revisiones clínicas. SCALE Maintenance también informó el marco de aprobación de la FDA para agentes de control crónico del peso al demostrar que el mantenimiento es una variable separable, medible y aceptable para los reguladores, distinta de la pérdida inicial. El diseño de inducción del ensayo — primero la dieta, después el fármaco — está más cerca de la práctica clínica del mundo real que los diseños pivotales con fármaco desde el inicio que vinieron después, y es la plantilla de diseño que han seguido todos los ensayos de mantenimiento posteriores de la clase.
Preguntas frecuentes
¿Cómo se compara SCALE Maintenance con STEP-4 para semaglutide?
Ambos son ensayos con diseño de mantenimiento, pero difieren en el mecanismo del período de inducción y en la magnitud. SCALE Maintenance utilizó un período de inducción con dieta hipocalórica de 4-12 semanas para producir la pérdida de peso inicial, y luego aleatorizó a los respondedores a liraglutide 3.0 mg frente a placebo durante 56 semanas; la diferencia de tratamiento al final del seguimiento aleatorizado fue de 6,1 puntos porcentuales. STEP-4 (Rubino 2021 JAMA, PMID 33755728) utilizó un período de inducción abierto de 20 semanas con semaglutide 2.4 mg, y luego aleatorizó a los respondedores a continuar con semaglutide frente a placebo durante 48 semanas; la diferencia de tratamiento fue de 14,8 puntos porcentuales. Los ensayos no son cabeza a cabeza y los mecanismos del período de inducción son distintos, pero ambos apoyan la misma conclusión: la terapia continuada con GLP-1 mantiene y amplía la pérdida; los participantes del comparador se estancan (placebo sobre dieta, SCALE) o recuperan peso (placebo tras la retirada del fármaco, STEP-4). La diferencia de magnitud refleja tanto la potencia del fármaco como las mayores pérdidas del período de inducción producidas por una inducción farmacológica de 20 semanas frente a una inducción dietética de 4-12 semanas.
¿Saxenda mantiene la pérdida de peso tan bien como Wegovy?
No, los datos cabeza a cabeza son limitados, pero las magnitudes de pérdida y mantenimiento favorecen sistemáticamente a semaglutide. SUSTAIN-FORTE para diabetes y las comparaciones indirectas en obesidad (STEP-8, Rubino 2022 JAMA, PMID 35015037, aleatorizó a 338 adultos con obesidad 3:1 a semaglutide 2.4 mg frente a liraglutide 3.0 mg y reportó una pérdida de peso media de 15,8% frente a 6,4% a las 68 semanas) mostraron que semaglutide produce aproximadamente 2-3 veces la pérdida absoluta de liraglutide. Específicamente para el mantenimiento, SCALE Maintenance reportó una diferencia de tratamiento de 6,1 puntos porcentuales a lo largo de 56 semanas, mientras que STEP-4 reportó una diferencia de 14,8 puntos a lo largo de 48 semanas. Los dos fármacos pertenecen a la misma clase y actúan sobre el mismo receptor, pero la vida media más larga y la mayor ocupación del receptor de semaglutide se traducen en efectos mayores y más duraderos.
¿Qué ocurre después de suspender Saxenda?
SCALE Maintenance incluyó una fase de seguimiento sin fármaco de 12 semanas tras el período de tratamiento de 56 semanas. Los participantes de ambos brazos experimentaron una recuperación parcial de peso durante la ventana sin fármaco, con el grupo de liraglutide terminando aún en promedio por debajo del peso de aleatorización. Wadden y colaboradores reportaron una recuperación de peso en el brazo de liraglutide durante el seguimiento sin fármaco que acercó la ventaja neta al brazo placebo en la semana 68, aunque los participantes con liraglutide permanecieron en términos absolutos por debajo del placebo. El patrón más amplio es consistente con lo que mostró la extensión de STEP-1 (Wilding 2022, PMID 35441470) para semaglutide: aproximadamente dos tercios de la pérdida con el fármaco se recuperan en el año siguiente a su suspensión. Asesorar a los pacientes para que esperen recuperar peso tras la discontinuación es una práctica estándar en toda la clase.
¿Es clínicamente realista el diseño con período de inducción?
El diseño primero dieta, después fármaco está más cerca de la práctica estándar de la medicina de la obesidad que los ensayos pivotales con fármaco desde el inicio. Los clínicos suelen pedir a los pacientes que intenten una intervención de estilo de vida estructurada antes de iniciar un agonista GLP-1, tanto por razones clínicas (una pérdida inicial significativa predice un éxito a largo plazo mayor) como por razones de pagadores (los criterios de autorización previa comercial a menudo exigen 3-6 meses documentados de intervención de estilo de vida). SCALE Maintenance integró esa vía en el protocolo: 4-12 semanas de una dieta de 1.200-1.400 kcal/día con visitas mensuales, y luego el inicio del fármaco para quienes alcanzaran una pérdida del 5%. La tasa de finalización del período de inducción del 77% (422 de 547) es consistente con la experiencia clínica de que la mayoría de los pacientes motivados pueden lograr una pérdida inicial del 5% con un apoyo dietético intensivo. Donde el diseño se aleja de la práctica es en el objetivo de 1.200-1.400 kcal/día, que es más restrictivo que los déficits graduales que recomiendan hoy la mayoría de los clínicos.
¿Funciona Saxenda solo para el mantenimiento o también para la pérdida inicial?
Para ambos. SCALE Obesity and Prediabetes (Pi-Sunyer 2015 NEJM, PMID 26132939) evaluó liraglutide 3.0 mg como agente principal de pérdida en 3.731 adultos con sobrepeso u obesidad y reportó una pérdida media de 8,4 kg frente a 2,8 kg con placebo a las 56 semanas — ese ensayo apoyó la aprobación original de Saxenda para el control crónico del peso. SCALE Maintenance respondió la pregunta independiente de si el fármaco también mantiene una pérdida producida por dieta, que es un escenario clínico distinto. La etiqueta de Saxenda cubre ambas indicaciones porque el fármaco está aprobado para el control crónico del peso de forma amplia y no para una única fase del tratamiento. En la práctica, los clínicos utilizan liraglutide 3.0 mg de la misma manera que utilizan otros agonistas GLP-1: iniciar, titular, continuar mientras el paciente esté obteniendo beneficio y aceptar que la discontinuación normalmente revierte gran parte de la pérdida.
¿Cuáles fueron los principales problemas de tolerabilidad en SCALE Maintenance?
Los eventos gastrointestinales dominaron, como se espera para la clase. Entre los 212 participantes con liraglutide, el 74,1% reportó algún evento GI frente al 43,8% con placebo, con las náuseas (47,2% frente a 17,1%) encabezando la lista. La mayoría de los eventos fueron de leves a moderados y se concentraron durante la fase de escalada de dosis de 4 semanas desde 0,6 mg hasta 3,0 mg. La discontinuación permanente del tratamiento por eventos adversos fue del 9,9% con liraglutide frente al 3,8% con placebo — mayor que la tasa de discontinuación de la fase de mantenimiento en STEP-4 (2,4%), pero en línea con el ensayo SCALE Obesity de pérdida inicial porque el período de inducción de SCALE Maintenance fue solo dietético, por lo que los participantes encontraron por primera vez la titulación de liraglutide tras la aleatorización. Los eventos relacionados con la vesícula biliar fueron del 2,4% con liraglutide frente al 0% con placebo, consistente con la señal de cálculos biliares observada en las intervenciones de pérdida de peso rápida.
References
- 1.Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al.; NN8022-1923 Investigators. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond). 2013. PMID: 23812094.
- 2.Novo Nordisk A/S. Comparison of Liraglutide Versus Placebo in Weight Loss Maintenance in Obese Subjects: SCALE - Maintenance (NCT00781937). ClinicalTrials.gov. 2013. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00781937
- 3.Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al.; STEP 4 Investigators. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021. PMID: 33755728.
- 4.Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al.; SURMOUNT-4 Investigators. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024. PMID: 38078870.
- 5.Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al.; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015. PMID: 26132939.
- 6.Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, et al.; STEP 8 Investigators. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022. PMID: 35015037.
- 7.Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022. PMID: 35441470.