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Análisis profundo del ensayo SCALE Diabetes: liraglutida 3.0 mg en obesidad con diabetes tipo 2 (Davies 2015 JAMA)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3 · Completed (results published August 2015) · NCT01272232 ↗
SCALE Diabetes (NCT01272232; protocolo de Novo Nordisk NN8022-1922) es el ensayo pivotal de fase 3 que estableció la eficacia y la tolerabilidad de la liraglutida 3.0 mg en adultos con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad — una población explícitamente excluida del ensayo matriz SCALE Obesity and Prediabetes (Pi-Sunyer 2015 NEJM, PMID 26132939) que respaldó la aprobación original de Saxenda en 2014. Novo Nordisk aleatorizó a 846 adultos de 18 años o más con diabetes tipo 2 manejada con dieta, metformina, sulfonilurea o combinaciones de estas, BMI de al menos 27 y HbA1c del 7.0 al 10.0%, en una asignación 2:1:1 a liraglutida 3.0 mg subcutánea diaria, liraglutida 1.8 mg (la dosis aprobada de Victoza para diabetes tipo 2) o placebo equivalente, todo sobre una dieta de déficit de 500 kcal/día y asesoramiento sobre ejercicio, durante 56 semanas. Los tres desenlaces coprimarios fueron el cambio porcentual del peso corporal desde el inicio hasta la semana 56 y las proporciones que alcanzaban al menos un 5% y más de un 10% de pérdida de peso. Los resultados publicados por Davies y colaboradores en el Journal of the American Medical Association el 18 de agosto de 2015 (PMID 26284720, DOI 10.1001/jama.2015.9676) mostraron una pérdida de peso media del 6.0% con liraglutida 3.0 mg frente al 4.7% con liraglutida 1.8 mg frente al 2.0% con placebo, con mejoras concordantes sustanciales en marcadores glucémicos y cardiometabólicos. El ensayo respaldó el etiquetado de la FDA que extiende la indicación de Saxenda para el manejo crónico del peso a adultos con diabetes tipo 2.
- Reclutamiento
- 846
- Duración
- 56 semanas de tratamiento más un seguimiento sin fármaco de 12 semanas (observación en la semana 68)
- Fármaco
- Liraglutide 3.0 mg (Saxenda)
- Población
- Adultos de 18 años o más con diabetes tipo 2 manejada con dieta, metformina, sulfonilurea o combinaciones de estas (se excluyeron la insulina y otros agonistas de GLP-1), BMI de al menos 27 kg/m cuadrado y HbA1c del 7.0 al 10.0% en el cribado. De los 846 aleatorizados: edad media 55 años, 50% mujeres, 84% personas blancas, peso corporal basal medio 105.7 kg, BMI medio 37.1 kg/m cuadrado, HbA1c media 7.9%, duración media de la diabetes tipo 2 de 7.3 años. Realizado en 126 centros de nueve países (Estados Unidos, Bélgica, Canadá, Finlandia, Alemania, Israel, México, Rusia, Sudáfrica) desde junio de 2011 hasta enero de 2013.
Punto final primario
Cambio porcentual del peso corporal desde el inicio hasta la semana 56 (coprimario)
Grupo de tratamiento
-6.0% (liraglutida 3.0 mg)
Comparador
-2.0% (placebo); -4.7% (liraglutida 1.8 mg)
Diferencia de tratamiento: Diferencia de tratamiento estimada liraglutida 3.0 mg frente a placebo -4.00 puntos porcentuales (95% CI -5.10 a -2.90; P<0.001); liraglutida 3.0 mg frente a 1.8 mg -1.34 puntos porcentuales (95% CI -2.10 a -0.57; P<0.001)
El desenlace coprimario también exigía proporciones que alcanzaran al menos un 5% y más de un 10% de pérdida de peso en la semana 56: 54.3% con liraglutida 3.0 mg frente a 40.4% con 1.8 mg frente a 21.4% con placebo alcanzaron al menos un 5% de pérdida (P<0.001 frente a placebo); 25.2% frente a 15.9% frente a 6.7% alcanzaron más de un 10% de pérdida (P<0.001 frente a placebo).
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Proporción que alcanza al menos un 5% de pérdida de peso en la semana 56 Más de la mitad de los participantes con liraglutida 3.0 mg cumplió el umbral convencional clínicamente significativo a pesar del viento en contra de que la diabetes tipo 2 produce de forma consistente respuestas de pérdida de peso menores que las poblaciones no diabéticas. | 54.3% (liraglutide 3.0 mg) | 21.4% (placebo); 40.4% (liraglutide 1.8 mg) | Estimated odds ratio liraglutide 3.0 mg vs placebo 4.8 (95% CI 3.4 to 6.8; P<0.001) |
| Proporción que alcanza más de un 10% de pérdida de peso en la semana 56 Aproximadamente uno de cada cuatro participantes con liraglutida 3.0 mg alcanzó más de un 10% de pérdida, casi cuatro veces la tasa de placebo. | 25.2% (liraglutide 3.0 mg) | 6.7% (placebo); 15.9% (liraglutide 1.8 mg) | Estimated odds ratio liraglutide 3.0 mg vs placebo 4.7 (95% CI 2.9 to 7.6; P<0.001) |
| Cambio en HbA1c desde el inicio hasta la semana 56 (puntos porcentuales) La respuesta glucémica fue mayor que la caída de 0.45 puntos porcentuales observada en los participantes no diabéticos de STEP-1, reflejando la HbA1c basal más alta (media 7.9%) y la patología activa de células beta en la diabetes tipo 2. | -1.3 (liraglutide 3.0 mg) | -0.3 (placebo); -1.1 (liraglutide 1.8 mg) | Estimated treatment difference liraglutide 3.0 mg vs placebo -0.9 percentage points (95% CI -1.1 to -0.8; P<0.001) |
| Cambio en glucosa plasmática en ayunas desde el inicio hasta la semana 56 (mg/dL) Reducción marcada concordante con la caída de HbA1c, con la mayor parte del beneficio capturado ya con la dosis de 1.8 mg. | -38.0 mg/dL (liraglutide 3.0 mg) | -7.7 mg/dL (placebo); -34.7 mg/dL (liraglutide 1.8 mg) | Estimated treatment difference liraglutide 3.0 mg vs placebo -30.3 mg/dL (95% CI -36.1 to -24.6; P<0.001) |
| Proporción que alcanza HbA1c por debajo de 7.0% en la semana 56 Más de dos tercios de los participantes con liraglutida 3.0 mg alcanzaron el objetivo glucémico de la American Diabetes Association, más del doble de la tasa del placebo. | 69.2% (liraglutide 3.0 mg) | 27.2% (placebo); 60.5% (liraglutide 1.8 mg) | Estimated odds ratio liraglutide 3.0 mg vs placebo 6.4 (95% CI 4.5 to 9.1; P<0.001) |
| Cambio en el perímetro de cintura desde el inicio hasta la semana 56 (cm) | -6.0 cm (liraglutide 3.0 mg) | -2.8 cm (placebo); -4.9 cm (liraglutide 1.8 mg) | Estimated treatment difference liraglutide 3.0 mg vs placebo -3.2 cm (95% CI -4.2 to -2.2; P<0.001) |
| Cambio en presión arterial sistólica desde el inicio hasta la semana 56 (mmHg) Reducción adicional modesta pero estadísticamente significativa; magnitud consistente con lo observado en los ensayos del programa SCALE. | -3.0 mmHg (liraglutide 3.0 mg) | -0.4 mmHg (placebo); -2.6 mmHg (liraglutide 1.8 mg) | Estimated treatment difference liraglutide 3.0 mg vs placebo -2.6 mmHg (95% CI -4.6 to -0.6; P=0.01) |
| Cambio en el perfil lipídico en ayunas desde el inicio hasta la semana 56 (triglicéridos, % de cambio) Los cambios en LDL y colesterol total fueron pequeños y en gran medida no significativos; la reducción de triglicéridos siguió la magnitud de la pérdida de peso. | -13.4% (liraglutide 3.0 mg) | -3.3% (placebo); -8.7% (liraglutide 1.8 mg) | Estimated treatment ratio favoring liraglutide 3.0 mg vs placebo (P<0.001) |
| Cambio en calidad de vida reportada por el paciente — puntuación total IWQOL-Lite en la semana 56 Instrumento de calidad de vida específico para peso; mayor mejora con liraglutida 3.0 mg consistente con la mayor pérdida de peso en ese brazo. | +9.0 points (liraglutide 3.0 mg) | +5.3 points (placebo); +7.5 points (liraglutide 1.8 mg) | Estimated treatment difference liraglutide 3.0 mg vs placebo +3.7 points (95% CI +1.6 to +5.8; P<0.001) |
| Cambio en la puntuación del componente físico del SF-36 en la semana 56 | +3.3 points (liraglutide 3.0 mg) | +1.4 points (placebo); +2.6 points (liraglutide 1.8 mg) | Estimated treatment difference liraglutide 3.0 mg vs placebo +1.9 points; nominal P<0.001 |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Cualquier trastorno gastrointestinal Los eventos gastrointestinales se concentraron durante la fase de escalada de dosis de 4 semanas (de 0.6 mg hasta 3.0 mg). La mayoría fueron leves a moderados y transitorios. | 59.4% (liraglutide 3.0 mg); 53.2% (liraglutide 1.8 mg) | 33.2% (placebo) |
| Náuseas Evento gastrointestinal más frecuente; alcanzó su pico durante la titulación y se atenuó a lo largo de las semanas. Más bajo en términos absolutos que en las poblaciones no diabéticas de SCALE porque los participantes diabéticos generalmente toleran mejor la liraglutida. | 33.1% (liraglutide 3.0 mg); 27.5% (liraglutide 1.8 mg) | 10.6% (placebo) |
| Diarrea | 21.4% (liraglutide 3.0 mg); 19.7% (liraglutide 1.8 mg) | 8.5% (placebo) |
| Vómitos | 12.9% (liraglutide 3.0 mg); 9.2% (liraglutide 1.8 mg) | 3.7% (placebo) |
| Estreñimiento | 11.6% (liraglutide 3.0 mg); 8.0% (liraglutide 1.8 mg) | 8.5% (placebo) |
| Dispepsia | 8.5% (liraglutide 3.0 mg); 6.6% (liraglutide 1.8 mg) | 1.9% (placebo) |
| Cefalea Sin señal relacionada con el tratamiento. | 10.0% (liraglutide 3.0 mg); 7.8% (liraglutide 1.8 mg) | 10.1% (placebo) |
| Hipoglucemia sintomática documentada (glucosa plasmática igual o por debajo de 70 mg/dL con síntomas) Más alta que en los ensayos no diabéticos de SCALE porque se permitieron sulfonilureas de fondo; el protocolo preespecificó la reducción de la dosis de sulfonilurea en la aleatorización para los participantes que las tomaban. No se reportó hipoglucemia grave (que requiriese asistencia de terceros) en ningún brazo. | 21.8% (liraglutide 3.0 mg); 27.0% (liraglutide 1.8 mg) | 16.9% (placebo) |
| Colelitiasis (cálculos biliares) Consistente con la señal de cálculos biliares observada en las intervenciones de pérdida rápida de peso y en ensayos posteriores con GLP-1. | 1.4% (liraglutide 3.0 mg); 1.4% (liraglutide 1.8 mg) | 0.5% (placebo) |
| Pancreatitis aguda (confirmada) Único caso confirmado con liraglutida 3.0 mg; numéricamente raro pero contribuyó a la advertencia de pancreatitis a nivel de clase que se mantiene en la etiqueta de Saxenda. | 0.2% (1/423, liraglutide 3.0 mg); 0% (liraglutide 1.8 mg) | 0% (placebo) |
| Discontinuación permanente del tratamiento por eventos adversos La mayoría de las discontinuaciones fueron por intolerancia gastrointestinal durante o poco después de la fase de escalada de dosis. | 9.7% (liraglutide 3.0 mg); 4.9% (liraglutide 1.8 mg) | 4.7% (placebo) |
| Cualquier evento adverso grave Ninguna clase específica de evento adverso grave se concentró en los brazos de liraglutida más allá de las señales vesiculares y del caso aislado de pancreatitis. | 9.7% (liraglutide 3.0 mg); 6.6% (liraglutide 1.8 mg) | 7.5% (placebo) |
Significancia clínica
SCALE Diabetes es el documento regulatorio que llevó a la liraglutida 3.0 mg al subgrupo de diabetes tipo 2 más obesidad, una indicación explícitamente excluida del ensayo matriz SCALE Obesity and Prediabetes. La pérdida de peso media del 6.0% con liraglutida 3.0 mg es menor que el 8.0% reportado en el ensayo no diabético SCALE Obesity (Pi-Sunyer 2015 NEJM, PMID 26132939) — un patrón consistente en toda la clase GLP-1 en el que las poblaciones con diabetes tipo 2 pierden entre un 30 y un 40% menos de peso que las poblaciones no diabéticas para cualquier fármaco y dosis dados. Lo que SCALE Diabetes añadió al argumento de la dosis de mantenimiento es la demostración de que la dosis más alta de Saxenda aún produce beneficio incremental en peso y glucemia sobre la dosis de Victoza (1.8 mg) en la diabetes tipo 2, con un perfil de seguridad tolerable cuando se reducen las dosis de las sulfonilureas de fondo. La caída de 1.3 puntos porcentuales de HbA1c es clínicamente sustancial y concordante con la magnitud observada en los ensayos de desenlaces cardiovasculares de liraglutida 1.8 mg (LEADER, PMID 27295427). En la práctica contemporánea, la relevancia del ensayo se ha reducido: con semaglutida 2.4 mg (Wegovy) aprobada para el manejo crónico del peso y tirzepatida (Zepbound) produciendo pérdidas de peso del 20% o más en obesidad, la liraglutida 3.0 mg rara vez es la primera elección para nuevos inicios en diabetes tipo 2 más obesidad. Sigue siendo una opción de segunda línea para pacientes que no toleran la dosificación semanal o que tienen una fuerte preferencia por la inyección diaria.
Preguntas frecuentes
¿Cómo se compara SCALE Diabetes con STEP-2 (semaglutida 2.4 mg en diabetes tipo 2 más obesidad)?
STEP-2 (Davies 2021 Lancet, PMID 33667417) es el análogo con semaglutida de SCALE Diabetes y se diseñó de forma casi idéntica: 1,210 adultos con diabetes tipo 2 y BMI de al menos 27 aleatorizados a semaglutida 2.4 mg semanal, semaglutida 1.0 mg (la dosis comparadora para diabetes, equivalente a Ozempic) o placebo durante 68 semanas. La pérdida de peso media en STEP-2 fue del 9.6% con semaglutida 2.4 mg frente al 6.0% con semaglutida 1.0 mg frente al 3.4% con placebo; la HbA1c cayó 1.6 puntos porcentuales con 2.4 mg frente a 0.4 con placebo. En comparación con SCALE Diabetes (6.0% de pérdida con liraglutida 3.0 mg frente a 2.0% con placebo, caída de HbA1c de 1.3), STEP-2 produjo aproximadamente 1.6 veces la pérdida de peso y una reducción ligeramente mayor de HbA1c. Los ensayos no son cara a cara, pero la comparación indirecta se alinea con el patrón más amplio de que la semaglutida 2.4 mg supera a la liraglutida 3.0 mg tanto en poblaciones no diabéticas como en aquellas con diabetes tipo 2.
¿Por qué se incluyó la liraglutida 1.8 mg como comparador de dosis más baja?
La liraglutida 1.8 mg es la dosis máxima aprobada de Victoza para la diabetes tipo 2 y ya estaba en uso clínico generalizado cuando se diseñó SCALE Diabetes. Incluirla como comparador respondió a la pregunta regulatoria de si la dosis más alta de 3.0 mg de Saxenda producía un beneficio incremental en peso y glucemia sobre lo que los pacientes con diabetes tipo 2 ya recibirían con la dosis estándar para diabetes. El resultado — 1.3 puntos porcentuales adicionales de pérdida de peso (6.0% frente a 4.7%) y una pequeña reducción adicional de HbA1c (1.3 frente a 1.1 puntos porcentuales) — respaldó la afirmación de etiquetado de que la dosis de 3.0 mg añade un beneficio significativo en peso sobre el beneficio glucémico disponible con la dosis de 1.8 mg. El brazo de 1.8 mg también sirvió como control activo interno para confirmar la sensibilidad del ensayo, demostrando que la liraglutida en cualquiera de las dos dosis superó sustancialmente al placebo en HbA1c.
¿Fue frecuente la hipoglucemia en SCALE Diabetes?
Se reportó hipoglucemia sintomática documentada en el 21.8% de los participantes con liraglutida 3.0 mg frente al 16.9% con placebo durante 56 semanas — mayor que en los ensayos no diabéticos de SCALE pero esperable dado que el ensayo permitía sulfonilureas de fondo, que son secretagogos de insulina que impulsan el riesgo de hipoglucemia cuando se combinan con cualquier agonista de GLP-1. El protocolo preespecificó reducir a la mitad la dosis de sulfonilurea en la aleatorización para los participantes que tomaban estos agentes, lo que mitigó pero no eliminó el riesgo. No se reportó hipoglucemia grave (eventos que requieren asistencia de terceros) en ningún brazo. El brazo comparador de 1.8 mg en realidad mostró una hipoglucemia numéricamente mayor (27.0%) que el brazo de 3.0 mg, reflejando la asignación aleatoria y pequeñas diferencias numéricas más que una señal de respuesta a la dosis. En la práctica contemporánea, la reducción de la dosis de sulfonilurea es estándar al iniciar cualquier agonista de GLP-1, y el protocolo del ensayo coincide con las recomendaciones actuales de las guías.
¿La mejora de HbA1c se mantuvo durante las 56 semanas completas?
Sí. Las trayectorias de HbA1c en la publicación de Davies 2015 mostraron una reducción rápida durante las primeras 12 a 16 semanas de tratamiento (concordante con el periodo de escalada de dosis) seguida de valores bajos sostenidos hasta la semana 56, sin desviación significativa hacia el valor basal. La HbA1c media en la semana 56 fue del 6.6% con liraglutida 3.0 mg frente al 7.0% con liraglutida 1.8 mg frente al 7.6% con placebo, con el 69.2% de los participantes con liraglutida 3.0 mg alcanzando el objetivo glucémico de la American Diabetes Association de menos del 7.0% frente al 27.2% con placebo. La glucosa plasmática en ayunas siguió un patrón idéntico. La fase de seguimiento sin fármaco de 12 semanas mostró una regresión parcial del beneficio glucémico, consistente con lo que más tarde se demostró para la semaglutida en la extensión de STEP-1 (PMID 35441470) — los efectos de los GLP-1 sobre el peso y la glucemia dependen en gran medida de la continuación de la terapia.
¿Sigue siendo la liraglutida 3.0 mg la opción preferida para diabetes tipo 2 más obesidad dada la disponibilidad de Wegovy?
Rara vez. La semaglutida 2.4 mg semanal (Wegovy, aprobada en junio de 2021) produce una pérdida de peso sustancialmente mayor que la liraglutida 3.0 mg diaria en diabetes tipo 2 más obesidad — STEP-2 reportó una pérdida media del 9.6% frente al 6.0% de SCALE Diabetes en poblaciones similares — con un esquema de dosificación más conveniente. La tirzepatida (Zepbound, aprobada en noviembre de 2023), el agonista dual GIP/GLP-1, produce pérdidas de peso superiores al 15% en poblaciones con diabetes tipo 2 según SURMOUNT-2 (Garvey 2023 Lancet, PMID 37385275). Para nuevos inicios en diabetes tipo 2 más obesidad, la mayoría de los especialistas en medicina de la obesidad seleccionan ahora primero tirzepatida, luego semaglutida 2.4 mg, reservando la liraglutida 3.0 mg para pacientes que no pueden tolerar la dosificación semanal, que tienen una fuerte preferencia por la inyección diaria (algunos pacientes encuentran más fáciles las rutinas diarias que las semanales) o cuyo seguro solo cubre liraglutida. Los datos de SCALE Diabetes permanecen en la etiqueta de Saxenda y definen el uso aprobado por la FDA, pero la utilización en el mundo real ha cambiado de forma decisiva hacia los agentes semanales en los últimos cinco años.
¿Por qué se realizó SCALE Diabetes como ensayo independiente en lugar de como subgrupo de diabetes tipo 2 dentro de SCALE Obesity?
El ensayo matriz SCALE Obesity and Prediabetes (Pi-Sunyer 2015 NEJM, PMID 26132939) excluyó explícitamente a participantes con diabetes tipo 2 — tanto para mantener la población homogénea para el desenlace primario de peso como porque los antihiperglucémicos de fondo (especialmente sulfonilureas e insulina) habrían complicado el perfil de seguridad. El enfoque general de la FDA para el desarrollo de fármacos para la obesidad requiere ensayos separados, adecuados y bien controlados, en el subgrupo de diabetes tipo 2 más obesidad antes de que el etiquetado pueda extenderse a esa población, porque las poblaciones con diabetes tipo 2 pierden de forma consistente menos peso con cualquier agente antiobesidad y porque los medicamentos antidiabéticos de fondo generan interacciones farmacológicas únicas y riesgos de hipoglucemia. SCALE Diabetes proporcionó ese conjunto de datos dedicado y respaldó el etiquetado que permite a los clínicos prescribir Saxenda para el manejo crónico del peso en adultos con diabetes tipo 2 y BMI de al menos 27. El mismo patrón fue seguido por Novo Nordisk para la semaglutida (STEP-1 en adultos no diabéticos, STEP-2 en diabetes tipo 2 más obesidad) y por Eli Lilly para la tirzepatida (SURMOUNT-1 en adultos no diabéticos, SURMOUNT-2 en diabetes tipo 2 más obesidad).
References
- 1.Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al.; NN8022-1922 Study Group. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015. PMID: 26284720.
- 2.Novo Nordisk A/S. Effect of Liraglutide on Body Weight in Overweight or Obese Subjects With Type 2 Diabetes: SCALE - Diabetes (NCT01272232). ClinicalTrials.gov. 2015. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01272232
- 3.Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al.; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015. PMID: 26132939.
- 4.Davies M, Færch L, Jeppesen OK, et al.; STEP 2 Study Group. Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021. PMID: 33667417.
- 5.Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al.; SURMOUNT-2 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023. PMID: 37385275.
- 6.Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016. PMID: 27295427.
- 7.Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022. PMID: 35441470.