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Análisis profundo del ensayo LEADER: liraglutida reduce el MACE 13% en diabetes tipo 2 (Marso 2016)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3b/4 · Completed; primary results reported July 2016 · NCT01179048 ↗
LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y dirigido por eventos, de fase 3b/4, patrocinado por Novo Nordisk y cofinanciado por los National Institutes of Health de Estados Unidos. Los investigadores aleatorizaron 1:1 a 9,340 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida (edad de 50 años o más) o con factores de riesgo cardiovascular elevados (edad de 60 años o más) a liraglutide subcutáneo una vez al día titulado a 1.8 mg o placebo correspondiente, sobre la atención glucémica y cardiovascular estándar. El criterio de valoración primario fue un compuesto de evento adverso cardiovascular mayor de tres puntos: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal. La mediana de seguimiento fue de 3.8 años. Los resultados publicados por Marso y colaboradores en el New England Journal of Medicine el 28 de julio de 2016 reportaron un hazard ratio de 0.87 para el desenlace primario — el primer ensayo de resultados cardiovasculares positivo para cualquier agonista del receptor de péptido-1 similar al glucagón y la base de todo CVOT posterior de GLP-1.
- Reclutamiento
- 9,340
- Duración
- Mediana de seguimiento de 3.8 años; mínimo de 42 meses de tratamiento por protocolo
- Fármaco
- Liraglutide 1.8 mg (Victoza)
- Población
- Adultos con diabetes tipo 2 y HbA1c de al menos 7.0%, ya sea con edad de 50 años o más con enfermedad cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférica o renal crónica establecida, o con edad de 60 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular (microalbuminuria, hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo, o un índice tobillo-brazo inferior a 0.9). Edad media de 64.3 años, 64.3% hombres, HbA1c media de 8.7%, duración media de la diabetes de 12.8 años, BMI medio de 32.5 kg/m², y el 81.3% tenía enfermedad cardiovascular establecida al momento de la aleatorización.
Punto final primario
MACE de tres puntos: compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal (tiempo hasta el primer evento)
Grupo de tratamiento
608 de 4,668 (13.0%)
Comparador
694 de 4,672 (14.9%)
Diferencia de tratamiento: Hazard ratio 0.87 (95% CI 0.78 a 0.97); P<0.001 para no inferioridad, P=0.01 para superioridad
Reducción relativa del 13% en el MACE de tres puntos con liraglutide frente a placebo. Número necesario a tratar de 66 durante 3 años para prevenir un evento del desenlace primario. Primer ensayo de resultados cardiovasculares positivo para cualquier agonista del receptor de GLP-1.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Muerte por causas cardiovasculares Reducción relativa del 22% en la muerte cardiovascular — formalmente significativa bajo la secuencia de pruebas jerárquicas y el componente individual más fuerte del MACE. | 219 of 4,668 (4.7%) | 278 of 4,672 (6.0%) | Hazard ratio 0.78 (95% CI 0.66 to 0.93); P=0.007 |
| Muerte por cualquier causa (mortalidad por todas las causas) Reducción relativa del 15% en la mortalidad por todas las causas, impulsada principalmente por la señal de muerte cardiovascular. | 381 of 4,668 (8.2%) | 447 of 4,672 (9.6%) | Hazard ratio 0.85 (95% CI 0.74 to 0.97); P=0.02 |
| Infarto de miocardio no fatal (componente del MACE) Reducción numérica en el infarto de miocardio no fatal; el intervalo de confianza cruzó 1.0, por lo que no es formalmente significativo. | 281 of 4,668 (6.0%) | 317 of 4,672 (6.8%) | Hazard ratio 0.88 (95% CI 0.75 to 1.03); P=0.11 |
| Ictus no fatal (componente del MACE) Sin reducción significativa en el ictus no fatal; consistente con el patrón posterior de SELECT donde el ictus contribuyó menos que el MI al beneficio del MACE. | 159 of 4,668 (3.4%) | 177 of 4,672 (3.8%) | Hazard ratio 0.89 (95% CI 0.72 to 1.11); P=0.30 |
| Compuesto cardiovascular ampliado (muerte CV, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca) Reducción relativa del 12% en el compuesto más amplio que añadió revascularización y hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca al MACE de tres puntos. | 948 of 4,668 (20.3%) | 1,062 of 4,672 (22.7%) | Hazard ratio 0.88 (95% CI 0.81 to 0.96); P=0.005 |
| Hospitalización por insuficiencia cardíaca Reducción numérica en la hospitalización por insuficiencia cardíaca; no estadísticamente significativa. Contrasta con la clase de inhibidores SGLT2, donde la señal de IC es mucho mayor. | 218 of 4,668 (4.7%) | 248 of 4,672 (5.3%) | Hazard ratio 0.87 (95% CI 0.73 to 1.05); P=0.14 |
| Cambio en HbA1c a los 36 meses Separación glucémica modesta; el protocolo del ensayo permitió rescate glucémico abierto en ambos brazos, lo que redujo la diferencia en comparación con ensayos de monoterapia. | -0.40 percentage points lower than placebo | Reference (background-glycemic-therapy adjusted) | Estimated treatment difference -0.40 percentage points (95% CI -0.45 to -0.34); P<0.001 |
| Cambio en el peso corporal a los 36 meses La reducción de peso con la dosis de 1.8 mg fue modesta en comparación con la pérdida de 5-7 kg reportada con la misma dosis en ensayos previos solo de obesidad, lo que refleja una población mayor, más enferma y con polifarmacia. | -2.3 kg vs placebo | Reference | Estimated treatment difference -2.3 kg (95% CI -2.5 to -2.0); P<0.001 |
| Desenlace renal compuesto: macroalbuminuria persistente de nueva aparición, duplicación persistente de la creatinina sérica y eGFR ≤45, enfermedad renal terminal o muerte por enfermedad renal (desenlace secundario preespecificado, reportado en detalle por Mann 2017) Reducción relativa del 22% en el compuesto renal, impulsada principalmente por una reducción del 26% en la macroalbuminuria persistente de nueva aparición. Reportado en el subestudio de nefropatía de LEADER (Mann et al., NEJM 2017, PMID 28854085). | 268 of 4,668 (5.7%) | 337 of 4,672 (7.2%) | Hazard ratio 0.78 (95% CI 0.67 to 0.92); P=0.003 |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Cualquier evento adverso que lleve a la discontinuación permanente Los eventos gastrointestinales fueron la razón más común para suspender liraglutide; las tasas son consistentes con el perfil de la clase GLP-1. | 9.5% | 7.3% |
| Náuseas Evento adverso más común; típicamente alcanza su máximo durante las primeras 16 semanas de titulación de dosis, luego disminuye. | 18.5% | 6.4% |
| Diarrea | 16.5% | 8.9% |
| Vómito | 9.6% | 3.7% |
| Hipoglucemia confirmada (grave o sintomática con glucosa menor a 56 mg/dL) Numéricamente menos episodios con liraglutide a pesar de una mayor reducción de HbA1c; refleja el mecanismo de liberación de insulina dependiente de glucosa. | 43.7% | 45.6% |
| Hipoglucemia grave Reducción relativa de aproximadamente 31% en hipoglucemia grave con liraglutide. | 2.4% | 3.3% |
| Pancreatitis aguda (adjudicada) Sin aumento del riesgo de pancreatitis; tasa numéricamente menor con liraglutide. | 0.4% (18 events) | 0.5% (23 events) |
| Cáncer pancreático (adjudicado) Desequilibrio numérico señalado en la publicación; la vigilancia poscomercialización posterior y los metaanálisis no han confirmado una señal causal. | 0.3% (13 cases) | 0.1% (5 cases) |
| Enfermedad biliar aguda (colelitiasis, colecistitis, cólico biliar) Modestamente más común con liraglutide; consistente con la biología de la pérdida rápida de peso y la etiqueta de la clase GLP-1. | 3.1% | 1.9% |
| Neoplasias (cualquier maligna) Sin desequilibrio significativo en cáncer general durante una mediana de 3.8 años de exposición. | 6.3% | 6.0% |
| Carcinoma medular de tiroides Sin cánceres medulares de tiroides en ninguno de los brazos a pesar de la advertencia en recuadro basada en datos en roedores que originalmente acompañaba a la clase de fármacos. | 0 cases | 0 cases |
Significancia clínica
LEADER es el ensayo que abrió la era cardioprotectora para los agonistas del receptor de GLP-1. Antes de que LEADER se publicara en julio de 2016, ningún GLP-1 había demostrado un resultado cardiovascular positivo — ELIXA (lixisenatide, 2015) fue neutro, y la clase tenía un mandato regulatorio de demostrar seguridad cardiovascular en lugar de beneficio. La reducción relativa del 13% de LEADER en el MACE de tres puntos, anclada por una reducción del 22% en la muerte cardiovascular y una reducción del 15% en la mortalidad por todas las causas, hizo de liraglutide el primer miembro de la clase en superar el umbral de superioridad. SUSTAIN-6 para semaglutide reportó meses después en septiembre de 2016 con una magnitud similar, REWIND siguió con dulaglutide en 2019, y SELECT finalmente extendió el paradigma a la obesidad sin diabetes en 2023. LEADER también produjo el subestudio preespecificado de resultados renales (Mann 2017) que estableció el beneficio renal y llevó a la FDA a añadir la reducción del riesgo cardiovascular a la etiqueta de Victoza en agosto de 2017 — la primera indicación cardiovascular para un GLP-1 en diabetes tipo 2.
Preguntas frecuentes
¿En qué se diferenció LEADER de SUSTAIN-6?
LEADER probó liraglutide diario de 1.8 mg en 9,340 adultos con diabetes tipo 2 seguidos durante una mediana de 3.8 años, con el 81% en prevención secundaria. SUSTAIN-6 probó semaglutide semanal de 0.5 mg o 1.0 mg en 3,297 adultos con diabetes tipo 2 seguidos durante una mediana de 2.1 años. LEADER fue diseñado como un ensayo de superioridad y lo cumplió (HR 0.87 para MACE, P=0.01 para superioridad). SUSTAIN-6 fue diseñado como un ensayo de no inferioridad que produjo una señal de superioridad (HR 0.74, P=0.02). La señal de LEADER fue impulsada principalmente por la muerte cardiovascular; la de SUSTAIN-6 fue impulsada principalmente por el ictus no fatal. LEADER se publicó en NEJM el 28 de julio de 2016; SUSTAIN-6 siguió el 15 de septiembre de 2016. Ambos ensayos en conjunto establecieron el efecto cardioprotector de clase del GLP-1 que REWIND, AMPLITUDE-O y SELECT confirmaron posteriormente.
¿Por qué Saxenda no se usa mucho para protección cardiovascular?
Saxenda es liraglutide 3.0 mg, aprobado por la FDA para el manejo crónico del peso, no para la diabetes tipo 2. El ensayo cardiovascular LEADER usó la dosis de 1.8 mg — la etiqueta de diabetes — y solo enroló adultos con diabetes tipo 2. La indicación cardiovascular de la FDA que surgió de LEADER en agosto de 2017 se añadió a la etiqueta de Victoza (1.8 mg, diabetes), no a Saxenda. No hay ningún ensayo de resultados cardiovasculares completado de la dosis de 3.0 mg para cardioprotección en obesidad, por lo que los prescriptores y aseguradores no tienen base regulatoria para usar Saxenda para reducción de MACE. Los pacientes que buscan cardioprotección con GLP-1 en la población de obesidad sin diabetes ahora son dirigidos a semaglutide 2.4 mg (Wegovy) después del ensayo SELECT en 2023.
¿Y qué hay de Victoza para cardioprotección en diabetes tipo 2 hoy?
Victoza conserva una indicación aprobada por la FDA para reducir el riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, añadida a la etiqueta en agosto de 2017 directamente sobre la base de LEADER. En la práctica, la prescripción ha cambiado hacia los agonistas del receptor de GLP-1 semanales — semaglutide (Ozempic) y dulaglutide (Trulicity) — porque la dosificación semanal mejora la adherencia y estos agentes tienen sus propios ensayos cardiovasculares positivos (SUSTAIN-6 y REWIND respectivamente). Victoza aún se usa cuando se prefiere la dosificación diaria, cuando las opciones semanales no están cubiertas, o en diabetes tipo 2 pediátrica (Victoza fue aprobado para edades de 10 años o más en 2019). La molécula de liraglutide perdió su protección de patente en 2024, y los genéricos autorizados han comenzado a aparecer, lo que puede estabilizar su nicho.
¿La señal de LEADER se aplica a liraglutide de mayor dosis como Saxenda 3.0 mg?
No hay ningún ensayo de resultados cardiovasculares completado de liraglutide 3.0 mg, por lo que no se puede asumir que la señal de LEADER se extienda a la dosis más alta. La dosis de 1.8 mg probada en LEADER y la dosis de 3.0 mg utilizada en Saxenda involucran la misma molécula, pero diferentes exposiciones, diferentes esquemas de titulación y diferentes poblaciones (diabetes en LEADER, obesidad sin diabetes para Saxenda). La interpretación regulatoria conservadora, reflejada en ambas etiquetas de EE. UU., es que la indicación cardiovascular de Victoza no se transfiere a Saxenda. El análogo más cercano para la cardioprotección con GLP-1 de alta dosis en adultos sin diabetes es el ensayo SELECT de semaglutide 2.4 mg, que mostró una reducción del 20% en MACE — pero SELECT fue un fármaco y dosis diferentes, no un ensayo de liraglutide de mayor dosis.
¿Por qué liraglutide no ha sido estudiado para MACE en pacientes solo con obesidad sin diabetes?
Para cuando el campo tuvo los recursos y la equiponderación clínica para realizar un gran ensayo de resultados cardiovasculares en adultos con obesidad pero sin diabetes, semaglutide había eclipsado a liraglutide tanto en eficacia como en prioridad de pipeline. Novo Nordisk eligió invertir el esfuerzo del CVOT de obesidad en semaglutide 2.4 mg, que se convirtió en el ensayo SELECT que reportó en 2023. Realizar un ensayo cardiovascular paralelo de liraglutide 3.0 mg en la misma población habría requerido varios miles de participantes y aproximadamente cuatro años con un costo sustancial, con beneficios comerciales limitados dado que semaglutide semanal ya había demostrado una mayor pérdida de peso y estaba en camino de hacerlo también en resultados cardiovasculares. El resultado es que la indicación cardioprotectora de GLP-1 en obesidad sin diabetes pertenece a semaglutide, mientras que la evidencia de MACE de liraglutide sigue anclada a la población de diabetes tipo 2 enrolada en LEADER.
¿Qué tan robusta fue la señal de resultados renales de LEADER?
El criterio de valoración renal secundario preespecificado reportado en el artículo principal de LEADER mostró un hazard ratio de 0.78 (95% CI 0.67 a 0.92) para el compuesto de macroalbuminuria persistente de nueva aparición, duplicación de la creatinina sérica con eGFR igual o inferior a 45, enfermedad renal terminal o muerte por causas renales. El subestudio dedicado de nefropatía de Mann y colaboradores, publicado en NEJM en 2017 (PMID 28854085), confirmó que la señal fue impulsada principalmente por una reducción del 26% en la macroalbuminuria persistente de nueva aparición, con señales más pequeñas y no significativas en los desenlaces renales más duros. El resultado fue generador de hipótesis en lugar de definitivo sobre desenlaces renales duros — el ensayo más grande FLOW de semaglutide en enfermedad renal diabética (reportado en 2024) fue necesario para establecer una señal confirmada de protección renal con GLP-1.
References
- 1.Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016. PMID: 27295427.
- 2.Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017. PMID: 28854085.
- 3.Novo Nordisk A/S. Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results — A Long Term Evaluation (LEADER). ClinicalTrials.gov, NCT01179048. 2016. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01179048
- 4.U.S. Food and Drug Administration. Victoza Prescribing Information Update: Indication to Reduce Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Adults with Type 2 Diabetes and Established Cardiovascular Disease. FDA Label Update, August 2017. 2017. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/victoza-liraglutide-injection-drug-safety-communication-fda-approves-changes-prescribing-information