← Todos los análisis de ensayos · English
Análisis profundo del ensayo HARMONY OUTCOMES: albiglutide y resultados cardiovasculares de un GLP-1 retirado (Hernandez 2018)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3 (registered as Phase 4 on ClinicalTrials.gov; conducted as a post-approval cardiovascular outcomes trial) · Completed (results published October 2018; albiglutide withdrawn from the global market by GSK in July 2018 for commercial reasons before the read-out) · NCT02465515 ↗
HARMONY OUTCOMES (Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, patrocinado por GlaxoSmithKline en 610 sitios en 28 países. Inscribió a 9,463 adultos de 40 años o más con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o arterial periférica preexistente, y los aleatorizó 1:1 a albiglutide subcutáneo semanal (comenzando con 30 mg, titulable a 50 mg según la respuesta glucémica y la tolerabilidad) o placebo correspondiente, ambos sobre la atención estándar. El criterio de valoración primario fue el tiempo hasta la primera aparición de un compuesto de evento adverso cardiovascular mayor de tres puntos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal), evaluado primero para no inferioridad y luego para superioridad. GSK anunció el retiro comercial de albiglutide en julio de 2017, citando una adopción limitada por parte de los prescriptores en lugar de cualquier preocupación de seguridad, pero completó el ensayo bajo compromisos contractuales con los participantes inscritos. Hernandez y colaboradores publicaron los resultados en The Lancet el 27 de octubre de 2018, después de que el fármaco ya hubiera sido retirado de los mercados globales.
- Reclutamiento
- 9,463
- Duración
- Mediana de seguimiento de 1.6 años (mediana de 1.65 años-persona para el período de seguimiento CV); última visita del paciente el 12 de marzo de 2018. El ensayo duró menos que otros ensayos de resultados cardiovasculares de GLP-1 porque GSK declaró cumplido el umbral de eventos preespecificado (611 desenlaces primarios con al menos 1.5 años de mediana de seguimiento) el 8 de noviembre de 2017, después del anuncio de julio de 2017 de que albiglutide sería retirado del mercado.
- Fármaco
- Albiglutide 30-50 mg weekly (subcutaneous)
- Población
- Adultos de 40 años o más con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, definida como un evento coronario, cerebrovascular o arterial periférico previo o una revascularización relevante. HbA1c de al menos 7.0% sobre una terapia de diabetes de fondo estable. Edad media de 64.1 años, 30.7% mujeres, BMI medio de 32.3 kg/m², HbA1c media de 8.7%, duración media de la diabetes de 13.8 años. Aproximadamente el 70% tenía un infarto de miocardio o revascularización coronaria previa, aproximadamente el 18% tenía un ictus previo, y la mayoría de los participantes recibía metformina, estatinas, antiplaquetarios y antihipertensivos al inicio. La cohorte fue una verdadera población de prevención secundaria en lugar de un grupo mixto primario-secundario.
Punto final primario
MACE de tres puntos: primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal (tiempo hasta el primer evento, albiglutide vs placebo, por intención de tratar)
Grupo de tratamiento
338 de 4,731 (7%) — tasa de incidencia de 4.6 eventos por 100 años-persona
Comparador
428 de 4,732 (9%) — tasa de incidencia de 5.9 eventos por 100 años-persona
Diferencia de tratamiento: Hazard ratio 0.78 (95% CI 0.68–0.90); P<0.0001 para no inferioridad; P=0.0006 para superioridad
Reducción relativa del 22% en el MACE de tres puntos con albiglutide frente a placebo durante una mediana de 1.6 años. La reducción absoluta del riesgo es de aproximadamente 2 puntos porcentuales; el número necesario a tratar durante la duración del ensayo se encuentra en el mismo rango (≈75) que LEADER y SUSTAIN-6 una vez ajustado por el seguimiento más corto. El ensayo superó la no inferioridad preespecificada y luego demostró superioridad formal sobre el desenlace primario.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Muerte cardiovascular (componente del MACE) La mortalidad cardiovascular fue numéricamente menor pero no se redujo estadísticamente. A diferencia de LEADER, HARMONY OUTCOMES no mostró un beneficio en muerte CV a los 1.6 años — un resultado consistente con su seguimiento más corto. | Incidence rate 1.61 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 1.72 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.93 (95% CI crossed 1.0); no significant reduction |
| Infarto de miocardio no fatal (componente del MACE) Reducción relativa del 25% en el infarto de miocardio adjudicado. El MI fue el contribuyente individual más grande a la victoria del MACE — la dirección de efecto opuesta a SUSTAIN-6, donde dominó el ictus. | Incidence rate 2.43 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 3.26 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio 0.75 (95% CI 0.61–0.90); statistically significant |
| Ictus no fatal (componente del MACE) Reducción direccional pero no estadísticamente significativa del ictus. El patrón es el inverso del resultado de semaglutide en SUSTAIN-6 y forma parte del argumento de que los agonistas individuales del receptor de GLP-1 tienen firmas cardiovasculares distintas a nivel de componente. | Incidence rate 1.25 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 1.45 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.86; confidence interval crossed 1.0 |
| MACE o revascularización urgente por angina inestable (compuesto cardiovascular ampliado) El compuesto ampliado siguió de cerca el resultado primario, lo que sugiere que el beneficio impulsado por el MI también afectó la revascularización por angina inestable. | Incidence rate 5.06 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 6.45 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio 0.78 (95% CI 0.69–0.89); statistically significant |
| Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca Direccional pero no estadísticamente significativo. La hospitalización por insuficiencia cardíaca con agonistas del receptor de GLP-1 ha sido un hallazgo nulo recurrente en toda la clase. | Incidence rate 2.49 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 2.92 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.85; confidence interval crossed 1.0 |
| Tiempo hasta un evento microvascular clínicamente importante (compuesto de necesidad de trasplante renal o diálisis, ceguera de nueva aparición relacionada con la diabetes, o fotocoagulación o procedimientos anti-VEGF) Numéricamente menos eventos microvasculares con albiglutide; el ensayo no tuvo potencia para demostrar beneficio microvascular, pero la dirección coincide con las señales renales observadas con semaglutide y dulaglutide. | Incidence rate 0.46 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 0.69 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.66; confidence interval crossed 1.0 |
| Cambio en HbA1c desde el inicio en el mes 16 Efecto glucémico modesto desde una HbA1c basal media de 8.7%, en línea con la reputación de albiglutide como un agonista del receptor de GLP-1 menos potente que liraglutide, semaglutide o dulaglutide. El beneficio cardiovascular fue desproporcionadamente grande en relación con el efecto sobre la HbA1c, lo que refuerza el argumento de clase de que el beneficio cardiovascular del GLP-1 no está impulsado principalmente por la reducción de la glucosa. | −0.83 percentage points (least-squares mean) on albiglutide | −0.31 percentage points (least-squares mean) on placebo | Estimated treatment difference approximately −0.5 percentage points vs placebo |
| Cambio en el peso corporal desde el inicio en el mes 16 Reducción de peso pequeña, mucho menor que los 4-15 kg observados con semaglutide y tirzepatide. Albiglutide es una fusión GLP-1-albúmina de acción prolongada que atraviesa mal la barrera hematoencefálica, lo que probablemente explica tanto el efecto modesto sobre el peso como el perfil de saciedad más débil. | −1.36 kg (least-squares mean) on albiglutide | −0.53 kg (least-squares mean) on placebo | Estimated treatment difference approximately −0.8 kg vs placebo |
| Tiempo hasta el inicio de insulina por más de tres meses de duración entre los participantes que no recibían insulina al inicio Más de la mitad de los pacientes del brazo de placebo que habrían escalado a insulina la evitaron con albiglutide. Un desenlace de carga de tratamiento glucémico clínicamente significativo que no recibió atención en la publicación porque el resultado cardiovascular dominó los titulares. | Incidence rate 3.56 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 8.58 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.42; statistically significant |
| Desenlace metabólico compuesto (HbA1c ≤7% sin hipoglucemia grave y sin aumento de peso) en la evaluación final Aproximadamente 11 puntos porcentuales más de pacientes alcanzaron un compuesto limpio de objetivo glucémico sin hipoglucemia ni aumento de peso con albiglutide — la pieza de manejo de diabetes del caso para los agonistas del receptor de GLP-1 en esta población, separada de la historia del MACE. | 26.0% of participants on albiglutide | 15.1% of participants on placebo | Treatment difference approximately +11 percentage points; statistically significant |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Pancreatitis aguda (adjudicada) Sin exceso estadísticamente significativo; números absolutos bajos. Consistente con el perfil de pancreatitis a nivel de clase observado en LEADER y SUSTAIN-6. | 0.2% (10/4,731) | 0.1% (7/4,732) |
| Cáncer pancreático Sin desequilibrio entre brazos durante el período del ensayo. | 0.1% (6/4,731) | 0.1% (5/4,732) |
| Carcinoma medular de tiroides Sin casos en ninguno de los brazos. La advertencia en recuadro de la clase GLP-1 deriva de tumores de células C en roedores, no de señales en ensayos en humanos. | 0 of 4,731 | 0 of 4,732 |
| Reacciones en el sitio de inyección Albiglutide fue el agonista del receptor de GLP-1 más comúnmente asociado con reacciones en el sitio de inyección en comparaciones directas, lo que la experiencia de prescripción citó como una razón para la lenta adopción. | Higher on albiglutide than on placebo (numerically the most common drug-attributable adverse event) | Lower on placebo |
| Muertes relacionadas con el tratamiento (evaluadas por el investigador, cegadas) Numéricamente menos con albiglutide. Los investigadores estaban cegados al tratamiento al asignar la relación causal. | 2 of 4,731 (<1%) | 3 of 4,732 (<1%) |
| Suspensión por eventos adversos Las tasas de suspensión en HARMONY OUTCOMES no se elevaron significativamente con albiglutide — un perfil gastrointestinal más suave que el de semaglutide o liraglutide, consistente con la potencia farmacodinámica más débil del fármaco. | Comparable to placebo overall | Comparable to albiglutide overall |
Significancia clínica
HARMONY OUTCOMES es el ensayo que debería haber lanzado una franquicia comercial y en su lugar sirve como el pilar cardiovascular de un fármaco archivado. La reducción del MACE del 22% durante una mediana de 1.6 años se encuentra dentro del mismo rango de tamaño de efecto que LEADER (liraglutide, HR 0.87 durante 3.8 años), SUSTAIN-6 (semaglutide, HR 0.74 durante 2.1 años), REWIND (dulaglutide, HR 0.88 durante 5.4 años) y AMPLITUDE-O (efpeglenatide, HR 0.73 durante 1.8 años). La conclusión a nivel de clase de que el agonismo del receptor de GLP-1 reduce los eventos adversos cardiovasculares mayores en adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular ahora se basa en cinco ensayos positivos, y HARMONY OUTCOMES aporta la mayor señal individual de MI. La lección clínica para los prescriptores es doble: el beneficio cardiovascular es amplio en toda la clase incluso cuando el fármaco original ya no está disponible, y un fármaco puede ser retirado del mercado por razones comerciales sin que esa decisión diga nada a los clínicos sobre su eficacia o seguridad subyacentes. El ensayo también se erige como el ejemplo publicado más claro de por qué la potencia de un agonista del receptor de GLP-1 sobre el peso y la HbA1c no es un sustituto estrecho de su tamaño de efecto cardiovascular.
Preguntas frecuentes
References
- 1.Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, D'Agostino RB Sr, Granger CB, Jones NP, Leiter LA, Rosenberg AE, Sigmon KN, Somerville MC, Thorpe KM, McMurray JJV, Del Prato S; Harmony Outcomes committees and investigators. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018. PMID: 30291013.
- 2.GlaxoSmithKline. Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus (HARMONY OUTCOMES) — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT02465515. 2019. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02465515
- 3.U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Tanzeum (albiglutide) for injection — BLA 125431, status discontinued. FDA Drugs@FDA database. 2018. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=125431
- 4.Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016. PMID: 27295427.
- 5.Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016. PMID: 27633186.
- 6.Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al.; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019. PMID: 31189511.
- 7.Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al.; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021. PMID: 34215025.