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Análisis profundo del ensayo HARMONY OUTCOMES: albiglutide y resultados cardiovasculares de un GLP-1 retirado (Hernandez 2018)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3 (registered as Phase 4 on ClinicalTrials.gov; conducted as a post-approval cardiovascular outcomes trial) · Completed (results published October 2018; albiglutide withdrawn from the global market by GSK in July 2018 for commercial reasons before the read-out) · NCT02465515 ↗
HARMONY OUTCOMES (Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, patrocinado por GlaxoSmithKline en 610 sitios en 28 países. Inscribió a 9,463 adultos de 40 años o más con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o arterial periférica preexistente, y los aleatorizó 1:1 a albiglutide subcutáneo semanal (comenzando con 30 mg, titulable a 50 mg según la respuesta glucémica y la tolerabilidad) o placebo correspondiente, ambos sobre la atención estándar. El criterio de valoración primario fue el tiempo hasta la primera aparición de un compuesto de evento adverso cardiovascular mayor de tres puntos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal), evaluado primero para no inferioridad y luego para superioridad. GSK anunció el retiro comercial de albiglutide en julio de 2017, citando una adopción limitada por parte de los prescriptores en lugar de cualquier preocupación de seguridad, pero completó el ensayo bajo compromisos contractuales con los participantes inscritos. Hernandez y colaboradores publicaron los resultados en The Lancet el 27 de octubre de 2018, después de que el fármaco ya hubiera sido retirado de los mercados globales.
- Reclutamiento
- 9,463
- Duración
- Mediana de seguimiento de 1.6 años (mediana de 1.65 años-persona para el período de seguimiento CV); última visita del paciente el 12 de marzo de 2018. El ensayo duró menos que otros ensayos de resultados cardiovasculares de GLP-1 porque GSK declaró cumplido el umbral de eventos preespecificado (611 desenlaces primarios con al menos 1.5 años de mediana de seguimiento) el 8 de noviembre de 2017, después del anuncio de julio de 2017 de que albiglutide sería retirado del mercado.
- Fármaco
- Albiglutide 30-50 mg weekly (subcutaneous)
- Población
- Adultos de 40 años o más con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, definida como un evento coronario, cerebrovascular o arterial periférico previo o una revascularización relevante. HbA1c de al menos 7.0% sobre una terapia de diabetes de fondo estable. Edad media de 64.1 años, 30.7% mujeres, BMI medio de 32.3 kg/m², HbA1c media de 8.7%, duración media de la diabetes de 13.8 años. Aproximadamente el 70% tenía un infarto de miocardio o revascularización coronaria previa, aproximadamente el 18% tenía un ictus previo, y la mayoría de los participantes recibía metformina, estatinas, antiplaquetarios y antihipertensivos al inicio. La cohorte fue una verdadera población de prevención secundaria en lugar de un grupo mixto primario-secundario.
Punto final primario
MACE de tres puntos: primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal (tiempo hasta el primer evento, albiglutide vs placebo, por intención de tratar)
Grupo de tratamiento
338 de 4,731 (7%) — tasa de incidencia de 4.6 eventos por 100 años-persona
Comparador
428 de 4,732 (9%) — tasa de incidencia de 5.9 eventos por 100 años-persona
Diferencia de tratamiento: Hazard ratio 0.78 (95% CI 0.68–0.90); P<0.0001 para no inferioridad; P=0.0006 para superioridad
Reducción relativa del 22% en el MACE de tres puntos con albiglutide frente a placebo durante una mediana de 1.6 años. La reducción absoluta del riesgo es de aproximadamente 2 puntos porcentuales; el número necesario a tratar durante la duración del ensayo se encuentra en el mismo rango (≈75) que LEADER y SUSTAIN-6 una vez ajustado por el seguimiento más corto. El ensayo superó la no inferioridad preespecificada y luego demostró superioridad formal sobre el desenlace primario.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Muerte cardiovascular (componente del MACE) La mortalidad cardiovascular fue numéricamente menor pero no se redujo estadísticamente. A diferencia de LEADER, HARMONY OUTCOMES no mostró un beneficio en muerte CV a los 1.6 años — un resultado consistente con su seguimiento más corto. | Incidence rate 1.61 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 1.72 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.93 (95% CI crossed 1.0); no significant reduction |
| Infarto de miocardio no fatal (componente del MACE) Reducción relativa del 25% en el infarto de miocardio adjudicado. El MI fue el contribuyente individual más grande a la victoria del MACE — la dirección de efecto opuesta a SUSTAIN-6, donde dominó el ictus. | Incidence rate 2.43 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 3.26 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio 0.75 (95% CI 0.61–0.90); statistically significant |
| Ictus no fatal (componente del MACE) Reducción direccional pero no estadísticamente significativa del ictus. El patrón es el inverso del resultado de semaglutide en SUSTAIN-6 y forma parte del argumento de que los agonistas individuales del receptor de GLP-1 tienen firmas cardiovasculares distintas a nivel de componente. | Incidence rate 1.25 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 1.45 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.86; confidence interval crossed 1.0 |
| MACE o revascularización urgente por angina inestable (compuesto cardiovascular ampliado) El compuesto ampliado siguió de cerca el resultado primario, lo que sugiere que el beneficio impulsado por el MI también afectó la revascularización por angina inestable. | Incidence rate 5.06 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 6.45 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio 0.78 (95% CI 0.69–0.89); statistically significant |
| Muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca Direccional pero no estadísticamente significativo. La hospitalización por insuficiencia cardíaca con agonistas del receptor de GLP-1 ha sido un hallazgo nulo recurrente en toda la clase. | Incidence rate 2.49 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 2.92 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.85; confidence interval crossed 1.0 |
| Tiempo hasta un evento microvascular clínicamente importante (compuesto de necesidad de trasplante renal o diálisis, ceguera de nueva aparición relacionada con la diabetes, o fotocoagulación o procedimientos anti-VEGF) Numéricamente menos eventos microvasculares con albiglutide; el ensayo no tuvo potencia para demostrar beneficio microvascular, pero la dirección coincide con las señales renales observadas con semaglutide y dulaglutide. | Incidence rate 0.46 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 0.69 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.66; confidence interval crossed 1.0 |
| Cambio en HbA1c desde el inicio en el mes 16 Efecto glucémico modesto desde una HbA1c basal media de 8.7%, en línea con la reputación de albiglutide como un agonista del receptor de GLP-1 menos potente que liraglutide, semaglutide o dulaglutide. El beneficio cardiovascular fue desproporcionadamente grande en relación con el efecto sobre la HbA1c, lo que refuerza el argumento de clase de que el beneficio cardiovascular del GLP-1 no está impulsado principalmente por la reducción de la glucosa. | −0.83 percentage points (least-squares mean) on albiglutide | −0.31 percentage points (least-squares mean) on placebo | Estimated treatment difference approximately −0.5 percentage points vs placebo |
| Cambio en el peso corporal desde el inicio en el mes 16 Reducción de peso pequeña, mucho menor que los 4-15 kg observados con semaglutide y tirzepatide. Albiglutide es una fusión GLP-1-albúmina de acción prolongada que atraviesa mal la barrera hematoencefálica, lo que probablemente explica tanto el efecto modesto sobre el peso como el perfil de saciedad más débil. | −1.36 kg (least-squares mean) on albiglutide | −0.53 kg (least-squares mean) on placebo | Estimated treatment difference approximately −0.8 kg vs placebo |
| Tiempo hasta el inicio de insulina por más de tres meses de duración entre los participantes que no recibían insulina al inicio Más de la mitad de los pacientes del brazo de placebo que habrían escalado a insulina la evitaron con albiglutide. Un desenlace de carga de tratamiento glucémico clínicamente significativo que no recibió atención en la publicación porque el resultado cardiovascular dominó los titulares. | Incidence rate 3.56 events per 100 person-years on albiglutide | Incidence rate 8.58 events per 100 person-years on placebo | Hazard ratio approximately 0.42; statistically significant |
| Desenlace metabólico compuesto (HbA1c ≤7% sin hipoglucemia grave y sin aumento de peso) en la evaluación final Aproximadamente 11 puntos porcentuales más de pacientes alcanzaron un compuesto limpio de objetivo glucémico sin hipoglucemia ni aumento de peso con albiglutide — la pieza de manejo de diabetes del caso para los agonistas del receptor de GLP-1 en esta población, separada de la historia del MACE. | 26.0% of participants on albiglutide | 15.1% of participants on placebo | Treatment difference approximately +11 percentage points; statistically significant |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Pancreatitis aguda (adjudicada) Sin exceso estadísticamente significativo; números absolutos bajos. Consistente con el perfil de pancreatitis a nivel de clase observado en LEADER y SUSTAIN-6. | 0.2% (10/4,731) | 0.1% (7/4,732) |
| Cáncer pancreático Sin desequilibrio entre brazos durante el período del ensayo. | 0.1% (6/4,731) | 0.1% (5/4,732) |
| Carcinoma medular de tiroides Sin casos en ninguno de los brazos. La advertencia en recuadro de la clase GLP-1 deriva de tumores de células C en roedores, no de señales en ensayos en humanos. | 0 of 4,731 | 0 of 4,732 |
| Reacciones en el sitio de inyección Albiglutide fue el agonista del receptor de GLP-1 más comúnmente asociado con reacciones en el sitio de inyección en comparaciones directas, lo que la experiencia de prescripción citó como una razón para la lenta adopción. | Higher on albiglutide than on placebo (numerically the most common drug-attributable adverse event) | Lower on placebo |
| Muertes relacionadas con el tratamiento (evaluadas por el investigador, cegadas) Numéricamente menos con albiglutide. Los investigadores estaban cegados al tratamiento al asignar la relación causal. | 2 of 4,731 (<1%) | 3 of 4,732 (<1%) |
| Suspensión por eventos adversos Las tasas de suspensión en HARMONY OUTCOMES no se elevaron significativamente con albiglutide — un perfil gastrointestinal más suave que el de semaglutide o liraglutide, consistente con la potencia farmacodinámica más débil del fármaco. | Comparable to placebo overall | Comparable to albiglutide overall |
Significancia clínica
HARMONY OUTCOMES es el ensayo que debería haber lanzado una franquicia comercial y en su lugar sirve como el pilar cardiovascular de un fármaco archivado. La reducción del MACE del 22% durante una mediana de 1.6 años se encuentra dentro del mismo rango de tamaño de efecto que LEADER (liraglutide, HR 0.87 durante 3.8 años), SUSTAIN-6 (semaglutide, HR 0.74 durante 2.1 años), REWIND (dulaglutide, HR 0.88 durante 5.4 años) y AMPLITUDE-O (efpeglenatide, HR 0.73 durante 1.8 años). La conclusión a nivel de clase de que el agonismo del receptor de GLP-1 reduce los eventos adversos cardiovasculares mayores en adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular ahora se basa en cinco ensayos positivos, y HARMONY OUTCOMES aporta la mayor señal individual de MI. La lección clínica para los prescriptores es doble: el beneficio cardiovascular es amplio en toda la clase incluso cuando el fármaco original ya no está disponible, y un fármaco puede ser retirado del mercado por razones comerciales sin que esa decisión diga nada a los clínicos sobre su eficacia o seguridad subyacentes. El ensayo también se erige como el ejemplo publicado más claro de por qué la potencia de un agonista del receptor de GLP-1 sobre el peso y la HbA1c no es un sustituto estrecho de su tamaño de efecto cardiovascular.
Preguntas frecuentes
¿Por qué se retiró albiglutide del mercado?
GlaxoSmithKline anunció el 25 de julio de 2017 que suspendería albiglutide por razones comerciales. El fármaco se había lanzado como Tanzeum en Estados Unidos en 2014 y como Eperzan en Europa en 2014, pero nunca capturó una cuota de mercado significativa frente a liraglutide, exenatide, dulaglutide y el emergente programa de semaglutide. Las razones citadas en la cobertura de la industria y las notas de los analistas incluyeron un perfil de HbA1c y pérdida de peso más débil que el de la competencia, mayores tasas de reacciones en el sitio de inyección, y un mercado semanal cada vez más definido por Trulicity y la línea de desarrollo hacia Ozempic. GSK aclaró en su momento que la decisión no fue motivada por ningún nuevo hallazgo de seguridad. El retiro del mercado global se completó en julio de 2018, tres meses antes de que HARMONY OUTCOMES reportara resultados en la reunión de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes.
¿HARMONY OUTCOMES todavía informa los datos cardiovasculares de clase de los GLP-1?
Sí. Todos los metaanálisis principales y revisiones de guías sobre el beneficio cardiovascular de los agonistas del receptor de GLP-1 publicados desde 2018 — incluidos los Standards of Care de la American Diabetes Association, las guías de síndrome cardiometabólico del American College of Cardiology y la American Heart Association, y análisis combinados como el metaanálisis Sattar 2021 en Lancet Diabetes & Endocrinology — incluyen HARMONY OUTCOMES junto con LEADER, SUSTAIN-6, REWIND y AMPLITUDE-O como uno de los ensayos que establece el efecto de clase. El razonamiento es que el resultado se generó bajo un diseño riguroso, doble ciego y con eventos adjudicados, y que la diana molecular (el receptor de GLP-1) es la misma independientemente del agonista que la active. Que un fármaco no esté disponible no elimina retroactivamente sus datos de ensayo de la base de evidencia a nivel de clase.
¿Podría albiglutide volver al mercado alguna vez?
No es imposible, pero hasta 2026 no hay ninguna indicación pública de que GSK o una empresa sucesora planee relanzar albiglutide. La Solicitud de Licencia Biológica (BLA 125431) permanece en la base de datos Drugs@FDA de la FDA con estado de suspendido en lugar de retirado por seguridad, lo que significa que el registro regulatorio en sí no se interpone en el camino de un futuro relanzamiento. Un relanzamiento aún requeriría que GSK o un licenciatario reiniciaran la fabricación, abordaran el suministro de dispositivos y empaque, y decidieran que el caso comercial había mejorado — históricamente un listón alto para un fármaco que perdió su nicho ante competidores más potentes. A efectos prácticos, los prescriptores deben tratar albiglutide como no disponible y tratar HARMONY OUTCOMES como evidencia sobre la clase en lugar de orientación sobre un agente prescriptible.
¿Cómo se compara el tamaño del efecto del MACE de HARMONY OUTCOMES con LEADER y SUSTAIN-6?
HARMONY OUTCOMES reportó un hazard ratio de MACE primario de 0.78 (95% CI 0.68-0.90) durante una mediana de 1.6 años. LEADER (liraglutide, Marso 2016, PMID 27295427) reportó 0.87 (95% CI 0.78-0.97) durante una mediana de 3.8 años. SUSTAIN-6 (semaglutide 0.5 mg y 1.0 mg, Marso 2016, PMID 27633186) reportó 0.74 (95% CI 0.58-0.95) durante una mediana de 2.1 años. Las estimaciones puntuales caen en el mismo rango y los intervalos de confianza se superponen; las diferencias en la duración del seguimiento y las tasas de eventos explican la mayor parte de la dispersión aparente. Las firmas a nivel de componente difieren — HARMONY OUTCOMES fue impulsado por MI, SUSTAIN-6 fue impulsado por ictus, LEADER fue impulsado por muerte CV — pero el efecto de clase del titular es el mismo: aproximadamente una reducción relativa del 12-26% en el MACE de tres puntos en adultos con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado.
¿Por qué se detuvo HARMONY OUTCOMES después de solo 1.6 años de seguimiento?
El ensayo fue dirigido por eventos, lo que significa que se diseñó para seguir inscribiendo y siguiendo a los participantes hasta que se hubiera acumulado un número preespecificado de desenlaces cardiovasculares primarios. El 8 de noviembre de 2017, el comité ejecutivo determinó que se habían producido 611 desenlaces primarios y que la mediana de seguimiento había alcanzado al menos 1.5 años, desencadenando el cierre del ensayo. Los investigadores volvieron a llamar a los participantes para una visita final y la última visita del paciente fue el 12 de marzo de 2018. La decisión de declarar cumplido el umbral llegó cuatro meses después del anuncio de julio de 2017 de GSK de que albiglutide sería retirado del mercado. GSK ha declarado que el ensayo se completó bajo obligaciones contractuales con los participantes inscritos y que el cierre temprano reflejó criterios estadísticos preespecificados en lugar de la decisión comercial. El seguimiento más corto (1.6 años frente a 2-5 años en LEADER, SUSTAIN-6, REWIND y AMPLITUDE-O) es la nota metodológica más citada en el ensayo publicado y una razón por la que el componente de muerte cardiovascular no alcanzó significancia.
References
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- 2.GlaxoSmithKline. Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus (HARMONY OUTCOMES) — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT02465515. 2019. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02465515
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- 7.Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al.; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021. PMID: 34215025.