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Análisis profundo del ensayo FLOW: semaglutida para enfermedad renal diabética reduce la progresión 24% en DM2 (Perkovic 2024)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3b · Completed; stopped early for efficacy (primary results reported May 2024) · NCT03819153 ↗
FLOW (Estudio de Investigación para Evaluar Cómo Funciona Semaglutida Comparado con Placebo en Personas con Diabetes Tipo 2 y Enfermedad Renal Crónica) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, dirigido por eventos, de superioridad de fase 3b, patrocinado por Novo Nordisk. Los investigadores aleatorizaron a 3,533 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (ERC) en proporción 1:1 a recibir semaglutida subcutánea semanal titulada a 1.0 mg o placebo equivalente, sobre la atención estándar guiada por directrices, incluida la dosis máxima tolerada de un inhibidor del sistema renina-angiotensina. El punto final primario fue un compuesto jerárquico de eventos mayores de enfermedad renal: aparición de insuficiencia renal (eGFR sostenido inferior a 15 mL/min/1.73 m², diálisis crónica o trasplante renal), reducción sostenida de al menos 50% respecto al valor basal en eGFR, o muerte por causas renales o cardiovasculares. Tras un análisis interino planificado que cruzó el límite de eficacia preespecificado, el ensayo fue detenido anticipadamente. Los resultados publicados por Perkovic y colegas en el New England Journal of Medicine el 24 de mayo de 2024 reportaron un hazard ratio de 0.76 para el desenlace primario y un beneficio consistente en los puntos finales secundarios cardiovasculares y de mortalidad. FLOW es el ensayo de registro detrás de la ampliación de etiqueta de Ozempic por la FDA en enero de 2025 para la progresión de la enfermedad renal en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (ERC).
- Reclutamiento
- 3,533
- Duración
- Mediana de seguimiento de 3.4 años; ensayo detenido anticipadamente por eficacia tras un análisis interino planificado (originalmente planeado hasta 5 años)
- Fármaco
- Semaglutide 1.0 mg (Ozempic)
- Población
- Adultos de 18 años o más con diabetes tipo 2, HbA1c de 10% o menos, y enfermedad renal crónica (ERC) definida como eGFR de 50 a 75 mL/min/1.73 m² con UACR mayor a 300 mg/g, o eGFR de 25 a menos de 50 mL/min/1.73 m² con UACR mayor a 100 mg/g. Los participantes debían estar con una dosis máxima tolerada estable de un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina salvo contraindicación. Edad media 66.6 años, 70.1% varones, HbA1c media 7.8%, duración media de la diabetes ~17.4 años, eGFR medio 47.0 mL/min/1.73 m², UACR mediana 567.6 mg/g. El uso de inhibidores de SGLT2 al inicio fue 15.6%.
Punto final primario
Desenlace renal compuesto: aparición de insuficiencia renal (eGFR sostenido <15 mL/min/1.73 m², diálisis crónica o trasplante), reducción sostenida ≥50% en eGFR desde el valor basal, o muerte por causas renales o cardiovasculares (tiempo hasta el primer evento)
Grupo de tratamiento
331 de 1,767 (18.7%)
Comparador
410 de 1,766 (23.2%)
Diferencia de tratamiento: Hazard ratio 0.76 (95% CI 0.66 a 0.88); P=0.0003 para superioridad
Reducción relativa del 24% en eventos mayores de enfermedad renal y muerte cardiovascular o renal con semaglutida frente a placebo. El beneficio se debió tanto a los componentes específicamente renales como a la muerte cardiovascular. Número necesario a tratar ≈20 durante una mediana de 3.4 años para prevenir un evento del desenlace primario.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Tasa anual de cambio en eGFR (pendiente total de eGFR, mL/min/1.73 m² por año) Semaglutida ralentizó la disminución anual del eGFR en aproximadamente un tercio. El beneficio en la pendiente se manifestó temprano y se mantuvo durante todo el seguimiento, paralelamente a la reducción del hazard del compuesto renal. | −2.19 mL/min/1.73 m² per year | −3.36 mL/min/1.73 m² per year | Between-group difference +1.16 mL/min/1.73 m² per year (95% CI 0.86 to 1.47); P<0.001 |
| Eventos cardiovasculares adversos mayores de tres puntos (MACE): infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, o muerte cardiovascular Reducción relativa del 18% en MACE en una población con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (ERC) concurrentes — ambos multiplicadores independientes del riesgo cardiovascular — extendiendo a una población de mayor riesgo con ERC el beneficio cardiovascular observado por primera vez en SUSTAIN-6. | 189 of 1,767 (10.7%) | 236 of 1,766 (13.4%) | Hazard ratio 0.82 (95% CI 0.68 to 0.98); P=0.029 |
| Muerte por cualquier causa (mortalidad por todas las causas) Reducción relativa del 20% en la mortalidad por todas las causas — formalmente significativa bajo la secuencia jerárquica de pruebas y una de las mayores señales de mortalidad reportadas para cualquier ensayo de agonista del receptor GLP-1. | 227 of 1,767 (12.8%) | 279 of 1,766 (15.8%) | Hazard ratio 0.80 (95% CI 0.67 to 0.95); P=0.01 |
| Muerte por causas cardiovasculares Reducción relativa del 29% en muerte cardiovascular. La señal de muerte cardiovascular fue la mayor contribución individual de componentes tanto al compuesto primario como al resultado de mortalidad por todas las causas. | 123 of 1,767 (7.0%) | 169 of 1,766 (9.6%) | Hazard ratio 0.71 (95% CI 0.56 to 0.89) |
| Compuesto específicamente renal: reducción sostenida ≥50% del eGFR, insuficiencia renal o muerte por causas renales Reducción relativa del 21% en eventos solo renales cuando se elimina la muerte cardiovascular del compuesto — confirma que la señal renal no se debe enteramente al componente de muerte cardiovascular. | Reported in publication with hazard ratio 0.79 | Reference | Hazard ratio 0.79 (95% CI 0.66 to 0.94) |
| Cambio desde el valor basal en UACR a la semana 104 Semaglutida redujo la albuminuria aproximadamente un tercio más que placebo a los dos años. La reducción de la albuminuria ha sido una señal consistente confirmada como subrogada en subanálisis renales previos de GLP-1 y concuerda con los desenlaces basados en pendiente y eventos observados aquí. | Ratio to baseline 0.60 (40% reduction) | Ratio to baseline 0.92 (8% reduction) | Estimated treatment ratio 0.66 (95% CI 0.61 to 0.71) |
| Pendiente crónica del eGFR (tasa de disminución desde la semana 12 en adelante, después de la caída aguda inicial del eGFR) La pendiente crónica (que excluye la caída hemodinámica temprana común a los agentes del sistema renina-angiotensina y SGLT2) confirma que la tasa de disminución a largo plazo es significativamente más lenta con semaglutida, no solo desplazada por una caída inicial de la filtración. | Approximately −2.4 mL/min/1.73 m² per year | Approximately −3.3 mL/min/1.73 m² per year | Between-group difference roughly +0.9 mL/min/1.73 m² per year |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Eventos adversos graves (cualquiera) Menos eventos adversos graves con semaglutida, impulsados principalmente por menos eventos cardiovasculares y renales — consistente con la señal de eficacia. | 49.6% (876/1,767) | 53.8% (950/1,766) |
| Suspensión permanente por eventos adversos Exceso modesto de suspensión con semaglutida, impulsado principalmente por eventos gastrointestinales durante el escalado de dosis. | 13.2% (233/1,767) | 11.9% (210/1,766) |
| Eventos adversos gastrointestinales (cualquiera) Náuseas, vómitos, diarrea y disminución del apetito fueron más frecuentes con semaglutida, consistente con el perfil de seguridad establecido de Ozempic a la dosis de 1.0 mg. | Higher with semaglutide (nausea, diarrhea, vomiting, constipation; class-typical profile) | Lower |
| Lesión renal aguda Sin señal de exceso de lesión renal aguda — importante dada la población con ERC y el perfil de eventos adversos gastrointestinales de la clase del fármaco. | Numerically lower with semaglutide despite GI losses | Higher with placebo |
| Complicaciones de retinopatía diabética Sin desequilibrio en complicaciones de retinopatía, en contraste con la señal temprana de SUSTAIN-6. El tratamiento de fondo de la retinopatía fue obligatorio por protocolo. | 4.0% (71/1,767) | 4.1% (72/1,766) |
| Hipoglucemia grave Sin exceso de hipoglucemia grave; semaglutida no es secretagogo de insulina con glucosa en ayunas. | Low and similar between arms | Low and similar between arms |
| Pancreatitis aguda (adjudicada) Sin aumento del riesgo de pancreatitis con semaglutida en FLOW. | 0.6% | 1.0% |
| Neoplasias malignas Sin desequilibrio en la incidencia global de cáncer entre brazos. | 5.4% | 5.5% |
Significancia clínica
FLOW cambió la posición regulatoria y clínica de semaglutida en la enfermedad renal crónica (ERC). Antes de FLOW, las señales renales observadas con los agonistas del receptor GLP-1 en ensayos como LEADER, SUSTAIN-6 y AWARD-7 eran hallazgos secundarios o post-hoc exploratorios; FLOW fue el primer ensayo de GLP-1 diseñado y con potencia estadística para un compuesto renal primario, y el único en ser detenido anticipadamente por eficacia en ese punto final. La reducción del 24% en eventos mayores de enfermedad renal más muerte cardiovascular o renal, la reducción del 20% en la mortalidad por todas las causas y la ralentización de la disminución del eGFR en aproximadamente un tercio por año establecieron a semaglutida como una terapia nefroprotectora en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (ERC) — una categoría previamente ocupada solo por inhibidores del sistema renina-angiotensina, inhibidores de SGLT2 y el antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides finerenona. El 28 de enero de 2025, la FDA aprobó una ampliación de etiqueta para Ozempic añadiendo una nueva indicación: reducir el riesgo de disminución sostenida del eGFR, enfermedad renal terminal y muerte cardiovascular en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (ERC). FLOW también abrió la puerta a la terapia con GLP-1 en la enfermedad renal no diabética, donde ahora hay ensayos dedicados en curso.
Preguntas frecuentes
References
- 1.Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al.; FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024. PMID: 38785209.
- 2.U.S. National Library of Medicine. A Research Study to See How Semaglutide Works Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease (FLOW). ClinicalTrials.gov, NCT03819153. 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03819153
- 3.U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves Treatment to Reduce Risk of Serious Kidney and Cardiovascular Events in Adults With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes (Ozempic label expansion). FDA Drug Safety and Availability Announcement, January 28, 2025. 2025. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-reduce-risk-serious-kidney-and-cardiovascular-events-adults-chronic-kidney
- 4.Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016. PMID: 27633186.
- 5.Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al.; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023. PMID: 37952131.