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Análisis profundo del ensayo EXSCEL: exenatide semanal y resultados cardiovasculares en DM2 (Holman 2017)
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3/4 · Completed (results published Sep 2017) · NCT01144338 ↗
EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) fue un ensayo de fase 3/4 pragmático, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y basado en eventos, patrocinado por Amylin Pharmaceuticals y posteriormente por AstraZeneca, co-conducido por el Duke Clinical Research Institute y la Diabetes Trials Unit de la Universidad de Oxford. Los investigadores aleatorizaron a 14,752 adultos con diabetes tipo 2 — con o sin enfermedad cardiovascular previa — en una proporción 1:1 a exenatide subcutáneo de liberación prolongada 2 mg una vez por semana o placebo equivalente, añadido al tratamiento habitual. El desenlace primario fue un compuesto de tres componentes de eventos cardiovasculares adversos mayores: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal. La mediana de seguimiento fue de 3.2 años. Los resultados publicados por Holman y colaboradores en el New England Journal of Medicine el 28 de septiembre de 2017 reportaron un hazard ratio de 0.91 para el desenlace primario, que cumplió el margen preespecificado de no inferioridad (P<0.001) pero no alcanzó la superioridad (P=0.06). EXSCEL es el ensayo que complicó la narrativa temprana de cardioprotección del GLP-1: con LEADER y SUSTAIN-6 ya positivos y ELIXA neutral, el resultado de exenatide quedándose corto reorientó la discusión desde un efecto de clase hacia una farmacología cardiovascular específica de cada molécula.
- Reclutamiento
- 14,752
- Duración
- Mediana de seguimiento de 3.2 años (rango intercuartílico 2.2 a 4.4 años); diseño basado en eventos
- Fármaco
- Exenatide once-weekly (Bydureon)
- Población
- Adultos de 18 años o más con diabetes tipo 2 y una HbA1c entre 6.5% y 10.0%, con o sin enfermedad cardiovascular previa. Aproximadamente el 73.1% tenía antecedentes de eventos cardiovasculares previos (prevención secundaria) y el 26.9% no (prevención primaria). Edad media 62.0 años, 38.0% mujeres, HbA1c media 8.0%, duración media de la diabetes 12 años, IMC medio 31.8 kg/m², eGFR media 76.4 mL/min/1.73 m². El tratamiento de fondo reflejó la atención real de la diabetes tipo 2: 77% con metformina, 47% con sulfonilureas, 46% con insulina al inicio.
Punto final primario
MACE de tres componentes: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal (tiempo hasta el primer evento, intención de tratar)
Grupo de tratamiento
839 de 7,356 (11.4%); 3.7 eventos por 100 personas-año
Comparador
905 de 7,396 (12.2%); 4.0 eventos por 100 personas-año
Diferencia de tratamiento: Hazard ratio 0.91 (95% CI 0.83 to 1.00); P<0.001 para no inferioridad, P=0.06 para superioridad
EXSCEL cumplió el margen preespecificado de no inferioridad requerido por el mandato de seguridad cardiovascular post-2008 de la FDA pero no alcanzó por estrecho margen el umbral convencional para superioridad. La estimación puntual del 9% de reducción relativa se situó entre el resultado neutral de ELIXA y los resultados claramente positivos de LEADER (HR 0.87) y SUSTAIN-6 (HR 0.74), complicando cualquier narrativa limpia de efecto de clase.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Muerte cardiovascular Direccionalmente favorable pero no alcanzó significación estadística y no estaba protegido frente a la multiplicidad dada la prueba primaria de superioridad fallida. | 340 of 7,356 (4.6%) | 383 of 7,396 (5.2%) | Hazard ratio 0.88 (95% CI 0.76 to 1.02) |
| Infarto de miocardio no fatal | 354 of 7,356 (4.8%) | 383 of 7,396 (5.2%) | Hazard ratio 0.95 (95% CI 0.82 to 1.10) |
| Ictus no fatal | 187 of 7,356 (2.5%) | 218 of 7,396 (2.9%) | Hazard ratio 0.86 (95% CI 0.70 to 1.05) |
| Muerte por cualquier causa (mortalidad por todas las causas) La mortalidad por todas las causas cruzó el umbral nominal de significación, pero según el plan jerárquico de pruebas preespecificado no fue formalmente significativa porque la prueba primaria de superioridad había fallado. Solo generador de hipótesis. | 507 of 7,356 (6.9%) | 584 of 7,396 (7.9%) | Hazard ratio 0.86 (95% CI 0.77 to 0.97) |
| Hospitalización por insuficiencia cardiaca Sin efecto sobre la hospitalización por insuficiencia cardiaca, reflejando el patrón más amplio de la clase GLP-1 y contrastando con el claro beneficio en insuficiencia cardiaca visto posteriormente con los inhibidores SGLT2. | 219 of 7,356 (3.0%) | 231 of 7,396 (3.1%) | Hazard ratio 0.94 (95% CI 0.78 to 1.13) |
| Hospitalización por síndrome coronario agudo | Reported as supportive endpoint | Reported as supportive endpoint | Hazard ratio 0.97 (95% CI 0.87 to 1.07) |
| Cambio de HbA1c desde el basal (diferencia media de mínimos cuadrados frente a placebo a lo largo del ensayo) Beneficio glucémico modesto en una población con tratamiento de fondo del mundo real; menor que en ensayos cabeza-a-cabeza de exenatide frente a comparador debido al uso más permisivo de terapia de rescate en EXSCEL. | Reduced | Reference | Between-group difference −0.53 percentage points (95% CI −0.57 to −0.50) |
| Cambio de peso corporal desde el basal (diferencia media de mínimos cuadrados frente a placebo) La reducción de peso fue clínicamente modesta en comparación con los ensayos de semaglutide y tirzepatide, reflejando tanto la menor magnitud de activación del receptor de exenatide como el diseño pragmático del ensayo. | Reduced | Reference | Between-group difference −1.27 kg (95% CI −1.40 to −1.13) |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Reacciones en el sitio de inyección Exenatide de liberación prolongada una vez por semana utiliza una formulación en depósito de microesferas que produce nódulos subcutáneos visibles en una minoría significativa de pacientes; este fue un problema de tolerabilidad distintivo de clase, conocido frente a las formulaciones líquidas de GLP-1. | Higher with exenatide | Lower with placebo |
| Pancreatitis aguda confirmada Sin señal aumentada de pancreatitis — coherente con otros grandes ensayos cardiovasculares de GLP-1. | 31 of 7,344 (0.4%) | 39 of 7,389 (0.5%) |
| Cáncer de páncreas Sin desequilibrio; aborda una preocupación regulatoria que se había planteado para la clase GLP-1. | 20 of 7,344 (0.3%) | 24 of 7,389 (0.3%) |
| Carcinoma medular de tiroides No se observaron casos en ninguno de los brazos durante el ensayo. | 0 of 7,344 | 0 of 7,389 |
| Hipoglucemia grave Ligeramente mayor con exenatide en términos absolutos pero no impulsada por el mecanismo del GLP-1 en sí — el uso concomitante de insulina y sulfonilureas en esta población pragmática fue el factor dominante. | 247 of 7,344 (3.4%) | 219 of 7,389 (3.0%) |
| Discontinuación permanente del fármaco del ensayo Las altas tasas de discontinuación en ambos brazos reflejan el diseño pragmático y el largo seguimiento; la diferencia entre brazos fue pequeña. | 43.0% | 45.2% |
Significancia clínica
EXSCEL es el ensayo que rompió la narrativa temprana de efecto de clase del GLP-1. Para 2017, LEADER (liraglutide, 2016, HR 0.87) y SUSTAIN-6 (semaglutide, 2016, HR 0.74) habían mostrado claro beneficio cardiovascular, mientras que ELIXA (lixisenatide, 2015) había sido neutral. EXSCEL fue el más grande y el más largo de los ensayos de desenlaces cardiovasculares de GLP-1 hasta ese momento, y su resultado de superioridad por estrecho margen — HR 0.91 con un intervalo de confianza del 95% cuyo límite superior tocó pero no cruzó 1.0 — obligó a los clínicos y reguladores a abandonar una visión simple de efecto de clase. La interpretación dominante desde 2017 ha sido que el beneficio cardiovascular del GLP-1 depende de la molécula específica, su vida media, su distribución tisular y posiblemente su grado de agonismo del receptor. Exenatide una vez por semana, con una vida media funcional más corta y una formulación en depósito de microesferas, no proporcionó la misma cardioprotección que liraglutide o semaglutide de acción más prolongada. REWIND (dulaglutide, 2019, HR 0.88) y AMPLITUDE-O (efpeglenatide, 2021, HR 0.73) restauraron posteriormente la historia de clase para los agentes de acción más prolongada, mientras que HARMONY OUTCOMES (albiglutide, 2018, HR 0.78) añadió un resultado positivo para otra molécula semanal que, no obstante, fue retirada del mercado por razones comerciales. EXSCEL en sí dejó de ser clínicamente accionable en los Estados Unidos en 2024, cuando Bydureon fue descontinuado.
Preguntas frecuentes
¿Por qué EXSCEL no alcanzó la superioridad?
El hazard ratio primario de MACE de tres componentes en EXSCEL fue 0.91 con un intervalo de confianza del 95% de 0.83 a 1.00 y un valor P de 0.06 para superioridad — un fallo por estrecho margen en lugar de un resultado plano. Contribuyeron varios factores de diseño y población. EXSCEL fue un ensayo pragmático que inscribió tanto a pacientes de prevención primaria como secundaria, con aproximadamente una cuarta parte de los participantes sin enfermedad cardiovascular previa al inicio, diluyendo la tasa absoluta de eventos. El ensayo permitió terapia hipoglucemiante de etiqueta abierta en ambos brazos, incluidos otros agonistas del receptor GLP-1 e inhibidores SGLT2, lo que redujo la separación entre brazos a lo largo del tiempo. La discontinuación del fármaco asignado fue alta en ambos brazos (aproximadamente 43% con exenatide y 45% con placebo al final del seguimiento), reduciendo la exposición efectiva en tratamiento. Exenatide de liberación prolongada una vez por semana también tiene un perfil farmacológico diferente al de liraglutide o semaglutide — una vida media funcional más corta, un depósito de microesferas que produce concentraciones plasmáticas variables y una penetración cerebral más débil — lo que la mayoría de los revisores ahora cree que explica la mayor parte de la brecha más que el diseño del ensayo por sí solo.
¿Sigue disponible exenatide?
Exenatide de liberación prolongada una vez por semana (Bydureon y Bydureon BCise) fue descontinuado en el mercado estadounidense por AstraZeneca en 2024. Exenatide dos veces al día (Byetta) fue descontinuado en Estados Unidos años antes. Fuera de los Estados Unidos, los productos que contienen exenatide siguen disponibles en algunos mercados, pero la huella comercial de la molécula ha sido reemplazada casi en su totalidad por semaglutide, dulaglutide, liraglutide y tirzepatide. Para los prescriptores en los Estados Unidos, ya no hay un producto de marca de exenatide en el mercado, y no existe una versión genérica aprobada por la FDA de las formulaciones de una vez por semana o dos veces al día a fecha de 2026.
¿Por qué se descontinuó Bydureon en EE. UU.?
AstraZeneca citó razones comerciales más que de seguridad. Bydureon requería un complejo paso semanal de mezcla con una suspensión de microesferas que los pacientes encontraban engorroso en comparación con las plumas líquidas precargadas utilizadas para semaglutide y dulaglutide. Los nódulos en el sitio de inyección — una consecuencia conocida de la formulación en depósito — fueron una queja persistente de tolerabilidad. La pérdida de peso con Bydureon (aproximadamente 1 a 2 kg en EXSCEL) era modesta en comparación con las reducciones del 5-10% del peso corporal que los clínicos y pacientes ya estaban viendo con semaglutide. El fallo por estrecho margen de EXSCEL en la superioridad cardiovascular significó que exenatide no podía igualar el etiquetado cardioprotector que los agentes GLP-1 competidores habían obtenido. Combinado con la expiración de la patente y una posición competitiva cabeza-a-cabeza desfavorable, el producto se volvió no rentable de mantener en la cartera estadounidense, y AstraZeneca anunció su retirada en 2024.
¿Cómo informa EXSCEL los efectos cardiovasculares de clase del GLP-1?
EXSCEL fue el ensayo que terminó con la hipótesis simple del efecto de clase para la protección cardiovascular del GLP-1. Antes de que EXSCEL reportara en septiembre de 2017, los dos ensayos de superioridad completados para la clase — LEADER para liraglutide y SUSTAIN-6 para semaglutide — habían sido positivos, y muchos comentaristas esperaban que exenatide extendiera el patrón. Su resultado de fallo por estrecho margen, en el ensayo cardiovascular de GLP-1 más grande completado en ese momento, estableció que la cardioprotección depende de la molécula. La síntesis actual, respaldada por REWIND (dulaglutide, positivo), AMPLITUDE-O (efpeglenatide, positivo) y HARMONY OUTCOMES (albiglutide, positivo), es que los agentes de acción más prolongada con estructura basada en GLP-1 humano tienden a mostrar beneficio cardiovascular, mientras que los agentes derivados de exendina-4 con vidas medias funcionales más cortas (exenatide, lixisenatide) tienden a no hacerlo. Esta distinción está ahora integrada en cómo la FDA y la EMA evalúan las afirmaciones de etiquetado cardiovascular — cada agente debe ser juzgado por su propio ensayo de desenlaces en lugar de heredarse de la clase.
¿Deberían los pacientes con exenatide cambiar a otro GLP-1 para protección cardiovascular?
En los Estados Unidos esta es esencialmente una pregunta histórica porque tanto Bydureon como Byetta fueron descontinuados — los pacientes que estaban con exenatide ya han sido transicionados, típicamente a semaglutide o dulaglutide. Desde el punto de vista puro de la evidencia de desenlaces, un paciente con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida está mejor atendido por un agente con un ensayo cardiovascular positivo: liraglutide (LEADER), semaglutide (SUSTAIN-6), dulaglutide (REWIND) o efpeglenatide (AMPLITUDE-O), todos los cuales ahora llevan o respaldaron afirmaciones de reducción del riesgo cardiovascular etiquetadas en alguna forma. Tirzepatide (el agonista dual GIP/GLP-1 usado en Mounjaro y Zepbound) aún no tiene un ensayo de desenlaces cardiovasculares completado en diabetes tipo 2 — SURPASS-CVOT está en curso — pero sus efectos glucémicos y de pérdida de peso superan los vistos con cualquier monoterapia de GLP-1. Cualquier decisión de cambio debe tomarse con el clínico prescriptor, ponderando la función renal, el costo, la cobertura, la carga de inyección y el perfil completo de riesgo cardiovascular del paciente.
References
- 1.Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017. PMID: 28910237.
- 2.Amylin Pharmaceuticals, LLC; AstraZeneca. Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial (EXSCEL): A Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment With Exenatide Once Weekly in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. ClinicalTrials.gov, NCT01144338. 2017. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01144338
- 3.AstraZeneca. Bydureon (exenatide extended-release) product portfolio communication — U.S. market discontinuation, 2024. AstraZeneca corporate disclosure. 2024. https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/cardiovascular-renal-and-metabolism.html