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Análisis profundo del ensayo AWARD-7: dulaglutide en diabetes tipo 2 con enfermedad renal crónica moderada a grave
Última verificación 2026-05-28 · Phase 3 · Completed (results published June 2018) · NCT01621178 ↗
AWARD-7 (NCT01621178) es la pieza centrada en el riñón dentro del programa Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes (AWARD). Eli Lilly lo diseñó para responder una pregunta que el resto de los ensayos de fase 3 con GLP-1 de la época había eludido: ¿funciona un agonista del receptor de GLP-1 semanal tan bien como una insulina basal titulada en pacientes con diabetes tipo 2 cuyos riñones ya están significativamente deteriorados? Los investigadores aleatorizaron a 577 adultos con diabetes tipo 2, HbA1c 7.5%-10.5% y enfermedad renal crónica moderada a grave (eGFR ≥15 a <60 mL/min/1.73 m², estadio 3a, 3b o 4) en proporción 1:1:1 a dulaglutide subcutánea semanal de 1.5 mg, dulaglutide 0.75 mg o insulin glargine diaria titulada hasta un objetivo de glucemia plasmática en ayunas, todos con insulina lispro prandial en las comidas. El criterio principal fue el cambio en la HbA1c a la semana 26, con márgenes de no inferioridad preespecificados frente a glargine, y el ensayo continuó de forma cegada hasta la semana 52 para criterios secundarios que incluyeron la pendiente del eGFR, el cociente albúmina/creatinina urinaria (UACR), el peso corporal y la tasa de hipoglucemia. Los resultados publicados por Tuttle y colaboradores en The Lancet Diabetes & Endocrinology en agosto de 2018 mostraron que ambas dosis de dulaglutide igualaron a glargine en el control glucémico mientras producían un menor descenso de la función renal, menor albuminuria, pérdida de peso en vez de ganancia ponderal y una marcada reducción de la hipoglucemia.
- Reclutamiento
- 577
- Duración
- 52 semanas de tratamiento doble ciego (criterio principal de HbA1c evaluado a la semana 26; criterios secundarios renales, ponderales y de hipoglucemia extendidos hasta la semana 52)
- Fármaco
- Dulaglutide (Trulicity) 1.5 mg and 0.75 mg
- Población
- Adultos de 18 años o más con diabetes tipo 2 en tratamiento con insulina o insulina más antihiperglucemiantes orales, HbA1c 7.5%-10.5%, BMI 23-45 kg/m² y presunta enfermedad renal diabética (con o sin nefroesclerosis hipertensiva) en estadio moderado a grave — eGFR ≥15 a <60 mL/min/1.73 m². La ERC en estadio 5 (eGFR <15) y la diálisis fueron criterios de exclusión, al igual que la disfunción renal rápidamente progresiva, antecedentes de trasplante, diabetes tipo 1, cetoacidosis reciente o hipoglucemia grave reciente, eventos cardiovasculares recientes, retinopatía proliferativa no tratada y signos de pancreatitis. El eGFR medio basal fue de aproximadamente 38 mL/min/1.73 m² y la HbA1c media de alrededor del 8.6%, lo que refleja una población con ERC avanzada que no suele incluirse en los ensayos convencionales de GLP-1.
Punto final primario
Cambio en HbA1c desde la basal hasta la semana 26 (media MC, MMRM)
Grupo de tratamiento
Dulaglutide 1.5 mg: −1.19% (EE 0.13); dulaglutide 0.75 mg: −1.12% (EE 0.12)
Comparador
Insulin glargine (titulada): −1.13% (EE 0.12)
Diferencia de tratamiento: Diferencia media frente a glargine: dulaglutide 1.5 mg −0.05 puntos porcentuales (no inferioridad P<0.001); dulaglutide 0.75 mg +0.02 puntos porcentuales (no inferioridad P<0.001)
Ambas dosis de dulaglutide cumplieron el margen de no inferioridad preespecificado frente a insulin glargine titulada para la reducción de HbA1c a la semana 26 en adultos con ERC moderada a grave — una población en la que la mayoría de los antihiperglucemiantes orales están contraindicados y la insulina había sido la opción por defecto. Lo más relevante es el brazo de 1.5 mg: es la dosis indicada en AWARD-7 y la que la mayoría de los clínicos utilizan.
Puntos finales secundarios
| Punto final | Tratamiento | Comparador | Diferencia |
|---|---|---|---|
| Cambio en HbA1c desde la basal hasta la semana 52 (media MC) El efecto de dulaglutide no se atenuó a las 52 semanas a pesar de que no se permitía aumentar la dosis, mientras que glargine siguió titulándose obligatoriamente hasta el objetivo. Aproximadamente el 33% de los participantes con dulaglutide 1.5 mg alcanzó HbA1c <7.0% a la semana 52 frente al 29.1% con glargine. | Dulaglutide 1.5 mg: −1.10% (SE 0.13); dulaglutide 0.75 mg: −1.10% (SE 0.12) | Insulin glargine: −1.00% (SE 0.12) | Glycemic non-inferiority sustained through one year |
| Cambio en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR, CKD-EPI) a la semana 52 El desenlace renal específico que distinguió a AWARD-7 de los ensayos previos con GLP-1. La pendiente del eGFR fue menos negativa con dulaglutide que con glargine pese a un control glucémico equivalente, lo que sugiere un efecto independiente de la glucosa sobre el deterioro de la función renal. Análisis posteriores (Tuttle 2019 Diabetes Obes Metab, PMID 30762290) atribuyeron parte de la preservación del eGFR a la pérdida de peso inducida por dulaglutide. | Dulaglutide 1.5 mg: −2.0 mL/min/1.73 m²; dulaglutide 0.75 mg: −1.5 mL/min/1.73 m² | Insulin glargine: −3.3 mL/min/1.73 m² | Smaller decline on both dulaglutide doses; difference vs glargine approximately +1.3 to +1.8 mL/min/1.73 m² at one year |
| Cambio en el cociente albúmina/creatinina urinaria (UACR) a la semana 52 La albuminuria es el subrogado a corto plazo más validado para ensayos de desenlaces renales. La reducción del UACR con dulaglutide 1.5 mg fue coherente con señales posteriores en el compuesto renal exploratorio de REWIND y con el análisis de subgrupos por albuminuria de AWARD-7 (Tuttle 2021 Kidney360, PMID 35373017), que encontró que el beneficio se concentraba en participantes con macroalbuminuria basal. | Dulaglutide 1.5 mg: −11.5%; dulaglutide 0.75 mg: −3.0% | Insulin glargine: +3.5% | Dulaglutide 1.5 mg lowered UACR while glargine raised it; the largest between-arm separation in any kidney biomarker reported |
| Cambio en el peso corporal a la semana 52 La ganancia de peso esperada con glargine se materializó como estaba previsto; dulaglutide produjo una pérdida de peso modesta y sostenida incluso en una población con ERC que con frecuencia presenta anorexia, sarcopenia y desplazamientos de líquidos que distorsionan el peso en la balanza. | Dulaglutide 1.5 mg: −2.66 kg (SE 0.467); dulaglutide 0.75 mg: −1.71 kg (SE 0.448) | Insulin glargine: +1.57 kg (SE 0.429) | Between-arm difference approximately −4.2 kg on dulaglutide 1.5 mg vs glargine; weight moved in opposite directions |
| Tasa total de eventos hipoglucémicos durante 52 semanas (eventos por paciente-año, todas las categorías combinadas) La hipoglucemia es el principal daño de seguridad de la insulina basal en la ERC avanzada porque los riñones deteriorados eliminan la insulina lentamente. La reducción de aproximadamente dos tercios en la tasa de hipoglucemia es el argumento clínico determinante para elegir un GLP-1 en vez de insulina basal en esta población. | Dulaglutide 1.5 mg: 5.82 events/patient-year; dulaglutide 0.75 mg: 7.59 events/patient-year | Insulin glargine: 14.36 events/patient-year | Dulaglutide 1.5 mg cut total hypoglycemia rate by approximately 60% versus glargine |
| Hipoglucemia grave a la semana 52 (% de participantes con ≥1 evento grave) La hipoglucemia grave requiere la asistencia de otra persona; en ERC en estadio 3b/4 desencadena de manera desproporcionada visitas a urgencias y caídas. La señal es coherente con el hallazgo más amplio sobre la tasa de hipoglucemia y es el daño con mayor probabilidad de modificar la conducta de prescripción. | Dulaglutide 1.5 mg: 0%; dulaglutide 0.75 mg: 2.6% | Insulin glargine: 6.7% | Zero severe hypoglycemia events on the dulaglutide 1.5 mg arm versus 6.7% on glargine |
| HbA1c <7.0% (consecución del objetivo) a la semana 52 Ambos brazos alcanzaron aproximadamente un tercio de consecución del objetivo en una población con ERC y HbA1c elevada. El hallazgo clínicamente accionable es la paridad, no la separación: una inyección semanal logró la misma tasa de objetivo que la insulina diaria titulada. | Dulaglutide 1.5 mg: 32.9%; dulaglutide 0.75 mg: 33.5% | Insulin glargine: 29.1% | Numerically higher on dulaglutide; differences modest |
| Cambio en la creatinina sérica a la semana 52 La creatinina sérica es el insumo del eGFR, por lo que las lecturas de creatinina y eGFR consistentes en la misma dirección se contrastan entre sí. El menor incremento de creatinina con dulaglutide es lo que produce la pendiente del eGFR menos negativa. | Dulaglutide 1.5 mg: +0.07 mg/dL; dulaglutide 0.75 mg: +0.04 mg/dL | Insulin glargine: +0.12 mg/dL | Smaller rise in creatinine on both dulaglutide doses |
| Cambio en el aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl, Cockcroft-Gault) a la semana 52 Un estimador de la función renal independiente que no se basa en la ecuación CKD-EPI. La concordancia direccional con el eGFR (CKD-EPI) hace más difícil descartar la señal de función renal como un artefacto de una sola ecuación de filtración. | Dulaglutide 1.5 mg: −1.5 mL/min; dulaglutide 0.75 mg: −1.3 mL/min | Insulin glargine: −2.5 mL/min | Smaller decline on dulaglutide |
Eventos adversos
| Evento | Tasa con tratamiento | Tasa con comparador |
|---|---|---|
| Náusea Evento adverso gastrointestinal más frecuente con dulaglutide; consistente con el perfil de la clase GLP-1. | Dulaglutide 1.5 mg: 19.8% (38/192); dulaglutide 0.75 mg: 14.2% (27/190) | Insulin glargine: 4.6% (9/194) |
| Diarrea | Dulaglutide 1.5 mg: 16.1% (31/192); dulaglutide 0.75 mg: 15.8% (30/190) | Insulin glargine: 7.2% (14/194) |
| Vómitos | Dulaglutide 1.5 mg: 13.5% (26/192); dulaglutide 0.75 mg: 8.4% (16/190) | Insulin glargine: 4.6% (9/194) |
| Estreñimiento | Dulaglutide 1.5 mg: 6.3% (12/192); dulaglutide 0.75 mg: 5.3% (10/190) | Insulin glargine: 3.1% (6/194) |
| Disminución del apetito Reportado como evento adverso pero en parte es un mecanismo y no una complicación. | Dulaglutide 1.5 mg: 5.7% (11/192); dulaglutide 0.75 mg: 2.6% (5/190) | Insulin glargine: 1.5% (3/194) |
| Aumento de la creatinina sérica (evento adverso de laboratorio) Los aumentos de creatinina señalados por laboratorio fueron menos frecuentes con dulaglutide; se trata de un evento adverso de señalización de seguridad, no del desenlace renal del estudio. | Dulaglutide 1.5 mg: 38.5% (74/192); dulaglutide 0.75 mg: 37.4% (71/190) | Insulin glargine: 46.4% (90/194) |
| Disminución de la tasa de filtración glomerular (evento adverso de laboratorio) Los eventos adversos de descenso del eGFR reportados por el investigador fueron numéricamente menores con dulaglutide, en concordancia con el resultado del criterio de eGFR. | Dulaglutide 1.5 mg: 8.9% (17/192); dulaglutide 0.75 mg: 10.5% (20/190) | Insulin glargine: 13.4% (26/194) |
| Hiperpotasemia Sin exceso de señal de hiperpotasemia con dulaglutide pese a tratarse de una población con ERC avanzada. | Dulaglutide 1.5 mg: 6.3% (12/192); dulaglutide 0.75 mg: 4.2% (8/190) | Insulin glargine: 6.7% (13/194) |
| Infección del tracto urinario | Dulaglutide 1.5 mg: 6.8% (13/192); dulaglutide 0.75 mg: 5.3% (10/190) | Insulin glargine: 9.8% (19/194) |
| Anemia Anemia de la ERC; menor incidencia con dulaglutide, posiblemente reflejando un descenso más lento del eGFR. | Dulaglutide 1.5 mg: 2.6% (5/192); dulaglutide 0.75 mg: 1.6% (3/190) | Insulin glargine: 5.2% (10/194) |
| Eventos adversos graves (cualquiera) Las tasas globales de eventos adversos graves favorecieron a dulaglutide; sin agrupamiento por sistema orgánico que generara preocupación. | Dulaglutide 1.5 mg: 21.4% (41/192); dulaglutide 0.75 mg: 25.3% (48/190) | Insulin glargine: 28.9% (56/194) |
Significancia clínica
AWARD-7 fue el primer ensayo de fase 3 que comparó directamente a un agonista del receptor de GLP-1 con el estándar de tratamiento establecido — insulina basal titulada — en adultos con diabetes tipo 2 cuyos riñones ya estaban significativamente deteriorados. El ensayo respondió tres preguntas simultáneamente: dulaglutide iguala a insulin glargine en la reducción de HbA1c incluso en ERC avanzada, preserva mejor la función renal que glargine a lo largo de un año y reduce las tasas de hipoglucemia aproximadamente en dos tercios (y la hipoglucemia grave a esencialmente cero con la dosis de 1.5 mg). Las señales del eGFR y del UACR anticiparon los ensayos dedicados a desenlaces renales que siguieron: el compuesto renal exploratorio de REWIND, el compuesto renal primario de FLOW para semaglutide y los ensayos en curso de tirzepatide y de agonistas duales en ERC. AWARD-7 es la razón por la que la mayoría de las guías actuales sitúan a los agonistas del receptor de GLP-1 como preferidos frente a la insulina basal para el manejo glucémico en ERC en estadio 3-4 cuando se requiere intensificación.
Preguntas frecuentes
¿Por qué usar dulaglutide en lugar de insulina en la enfermedad renal crónica avanzada?
AWARD-7 mostró que dulaglutide 1.5 mg igualó a insulin glargine titulada en la reducción de HbA1c tanto a las 26 como a las 52 semanas, mientras producía menos descenso de la tasa de filtración glomerular estimada (−2.0 vs −3.3 mL/min/1.73 m² en 52 semanas), menor cociente albúmina/creatinina urinaria (−11.5% vs +3.5%), pérdida de peso modesta en lugar de ganancia ponderal (−2.66 kg vs +1.57 kg) y una reducción aproximada del 60% en el total de eventos hipoglucémicos (5.82 vs 14.36 eventos por paciente-año). La hipoglucemia grave, el daño con mayor probabilidad de motivar una visita a urgencias en la ERC, se presentó en el 0% del brazo de dulaglutide 1.5 mg frente al 6.7% con glargine. El conjunto de control glucémico equivalente, preservación de la función renal, pérdida de peso e hipoglucemia drásticamente menor es el argumento clínico para elegir dulaglutide en lugar de insulina basal cuando se requiere intensificación en ERC en estadio 3a-4.
¿Cómo se compara AWARD-7 con el ensayo FLOW?
AWARD-7 (Tuttle 2018, PMID 29910024) fue un ensayo de no inferioridad glucémica de 52 semanas que comparó dulaglutide con insulin glargine en 577 adultos con diabetes tipo 2 y ERC moderada a grave; los biomarcadores renales (pendiente del eGFR, UACR) fueron criterios secundarios. FLOW (Perkovic 2024, PMID 38785209) fue un ensayo de fase 3b dirigido por eventos en 3,533 participantes que comparó semaglutide 1.0 mg con placebo, con un compuesto renal duro (insuficiencia renal, descenso sostenido ≥50% del eGFR o muerte renal o cardiovascular) como criterio principal — el primer ensayo de GLP-1 con potencia estadística para un desenlace renal. AWARD-7 generó la señal de pendiente del eGFR y de UACR que ayudó a justificar los programas dedicados a desenlaces renales; FLOW aportó la prueba de registro del compuesto renal y produjo la ampliación de ficha técnica de Ozempic por la FDA en enero de 2025 para la progresión de la enfermedad renal en diabetes tipo 2.
¿La hipoglucemia fue realmente mucho menor con dulaglutide?
Sí. La tasa total de eventos hipoglucémicos durante 52 semanas fue de 5.82 eventos por paciente-año con dulaglutide 1.5 mg y 7.59 con dulaglutide 0.75 mg frente a 14.36 con insulin glargine — una reducción del 59% con la dosis indicada de 1.5 mg. La tasa de hipoglucemia sintomática documentada fue de 4.44 frente a 9.62 eventos por paciente-año. La hipoglucemia grave ocurrió en el 0% del grupo de dulaglutide 1.5 mg frente al 6.7% con glargine. El mecanismo es sencillo: los agonistas del receptor de GLP-1 elevan la secreción de insulina solo en respuesta a una glucosa elevada, por lo que no llevan la glucemia plasmática por debajo de lo normal como sí puede hacerlo una insulina basal a dosis fija en pacientes cuyos riñones deteriorados eliminan la insulina lentamente. En la ERC avanzada, donde la hipoglucemia es el principal riesgo de seguridad del tratamiento con insulina, esa diferencia mecanística se traduce en una reducción aproximada de dos tercios en el total de eventos.
¿Qué significa clínicamente el hallazgo de la pendiente del eGFR?
Durante 52 semanas de tratamiento, el eGFR descendió 2.0 mL/min/1.73 m² con dulaglutide 1.5 mg y 1.5 mL/min/1.73 m² con dulaglutide 0.75 mg frente a 3.3 mL/min/1.73 m² con insulin glargine — una diferencia entre brazos de aproximadamente 1.3 a 1.8 mL/min/1.73 m² en un año. En una población con ERC ya en estadio 3a-4, esa es la diferencia entre perder un año típico de función renal y perder aproximadamente la mitad. AWARD-7 no tuvo potencia para un desenlace duro de insuficiencia renal, por lo que el hallazgo de pendiente del eGFR es una señal subrogada, no un criterio renal de registro. Pero la dirección y magnitud fueron coherentes con el compuesto renal de REWIND y ayudaron a motivar el ensayo FLOW, que convirtió esa señal en una reducción del 24% de los eventos mayores de enfermedad renal con semaglutide. Un análisis de seguimiento (Tuttle 2019 Diabetes Obes Metab, PMID 30762290) atribuyó parte de la preservación del eGFR a la pérdida de peso inducida por dulaglutide.
¿Los pacientes en diálisis deberían usar agonistas del receptor de GLP-1 con base en AWARD-7?
No — AWARD-7 excluyó explícitamente a los participantes en diálisis y a aquellos con ERC en estadio 5 (eGFR <15 mL/min/1.73 m²). La población incluida tenía un eGFR de 15 a <60 mL/min/1.73 m², lo que cubre los estadios 3a, 3b y 4 de ERC. La información de prescripción de dulaglutide en Estados Unidos se actualizó con base en AWARD-7 para indicar que no se requiere ajuste de dosis en ese rango de eGFR, pero no se hizo ninguna afirmación de eficacia o seguridad para pacientes dependientes de diálisis. Desde 2018, estudios farmacocinéticos más pequeños y algunas series del mundo real han explorado el uso de GLP-1 en hemodiálisis, pero la base de evidencia sigue siendo escasa y AWARD-7 no puede extrapolarse a ese contexto. Los pacientes dependientes de diálisis con insulina que sean candidatos a un GLP-1 deberían manejarse con la opinión de nefrología, con monitorización de la hipoglucemia y titulación gradual.
¿Cambió AWARD-7 cómo las guías tratan la diabetes tipo 2 en la ERC?
Sí. AWARD-7 fue uno de los primeros conjuntos de datos aleatorizados que demostró que un agonista del receptor de GLP-1 podía ofrecer un control glucémico equivalente a la insulina en la ERC avanzada con menos hipoglucemia, pérdida de peso en lugar de ganancia ponderal y señales de preservación de la función renal. Las actualizaciones de guías posteriores de la American Diabetes Association, KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) y la American Association of Clinical Endocrinology posicionaron a los agonistas del receptor de GLP-1 como preferidos frente a la insulina basal para la intensificación glucémica en pacientes con diabetes tipo 2 y ERC en estadio 3 o superior, particularmente cuando el manejo del peso o evitar la hipoglucemia son prioridades. La información de prescripción de dulaglutide en Estados Unidos cita AWARD-7 como la base de evidencia para su uso en el rango de eGFR estudiado. Ensayos posteriores como REWIND y FLOW reforzaron y ampliaron el caso cardiovascular y de desenlaces renales.
References
- 1.Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, Busch RS, Zimmermann AG, Woodward DB, Botros FT. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. PMID: 29910024.
- 2.U.S. National Library of Medicine. AWARD-7: A Study Comparing Dulaglutide With Insulin Glargine on Glycemic Control in Participants With Type 2 Diabetes (T2D) and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease (CKD) — Study Results. ClinicalTrials.gov, NCT01621178. 2017. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01621178
- 3.Tuttle KR, Rayner B, Lakshmanan MC, Kwan AYM, Konig M, Shurzinske L, Botros FT. Body weight and eGFR during dulaglutide treatment in type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7). Diabetes Obes Metab. 2019. PMID: 30762290.
- 4.Tuttle KR, Rayner B, Lakshmanan MC, Kwan AYM, Konig M, Shurzinske L, Botros FT. Clinical Outcomes by Albuminuria Status with Dulaglutide versus Insulin Glargine in Participants with Diabetes and CKD: AWARD-7 Exploratory Analysis. Kidney360. 2021. PMID: 35373017.