Los 10 mejores estudios de PubMed sobre retatrutide (agonista triple GLP-1/GIP/glucagón) 2026

El ensayo pivotal de fase 2 en obesidad aleatorizó a 338 adultos con obesidad (BMI ≥30, o ≥27 con una complicación relacionada con el peso, sin diabetes) a retatrutide 1, 4, 8 o 12 mg semanales o placebo durante 48 semanas. Retatrutide 12 mg produjo −24.2% de peso corporal frente a −2.1% con placebo — la mayor reducción de peso jamás reportada para una farmacoterapia contra la obesidad en ese momento, superando el techo de SURMOUNT-1 de tirzepatide de −20.9%. Cerca del 100% del brazo de 12 mg perdió ≥5%, el 83% perdió ≥15% y el 26% perdió ≥30% a las 48 semanas. Impulsó el lanzamiento del programa de fase 3 TRIUMPH-1 y reajustó las expectativas sobre lo que el agonismo triple puede ofrecer.

PMID 37366315 ↗NCT04881760 ↗

El ensayo de fase 2 en T2D aleatorizó a 281 adultos con diabetes tipo 2 (HbA1c 7-10.5%, BMI 25-50) a retatrutide 0.5, 4, 8 o 12 mg semanales, dulaglutide 1.5 mg o placebo durante 36 semanas. Retatrutide 12 mg redujo la HbA1c en −2.02% (vs −0.01% placebo, −1.41% dulaglutide) y el peso corporal en −16.9% — una pérdida de peso sustancialmente mayor que la de cualquier agente de la clase GLP-1 con una reducción comparable de A1C. El ensayo proporcionó la primera señal de comparación directa de que el agonismo triple supera a la monoterapia con GLP-1 tanto en glucemia como en peso en T2D, respaldando el diseño de fase 3 TRIUMPH-2.

PMID 37385280 ↗NCT04867785 ↗

Este subestudio preespecificado de MASLD del ensayo de fase 2 en obesidad inscribió a 98 participantes con ≥10% de grasa hepática por MRI-PDFF al inicio y los asignó a retatrutide 1/4/8/12 mg o placebo durante 48 semanas. El contenido de grasa hepática cayó entre 81.4-82.4% en los brazos de 8 y 12 mg frente a +0.3% con placebo. Aproximadamente el 86-93% de los participantes con dosis altas lograron la normalización (grasa hepática <5%). La magnitud superó a cualquier farmacoterapia previa para la esteatosis y respaldó el programa de fase 3 TRIUMPH-4 MASH, posicionando a retatrutide como un posible agente dual de obesidad y hepatología.

PMID 38858523 ↗NCT04881760 ↗

Este subestudio de composición corporal del ensayo de fase 2 en T2D usó DXA en 99 participantes para cuantificar la partición de la pérdida de peso de retatrutide entre masa grasa y masa magra. Del peso total perdido con retatrutide 12 mg (~17%), aproximadamente el 81% fue masa grasa y el 19% fue masa magra — una proporción comparable o favorable frente a los subestudios de tirzepatide y semaglutide. El tejido adiposo visceral cayó 36%. Los datos abordaron la pregunta clave de seguridad para los agonistas triples con actividad glucagónica y respaldaron la continuación del desarrollo de fase 3 a pesar de las preocupaciones catabólicas impulsadas por el glucagón.

PMID 40609566 ↗NCT04867785 ↗

Este análisis post-hoc agrupado combinó los dos ensayos de fase 2 de retatrutide (obesidad n=338, T2D n=281) para evaluar los efectos renales en los puntos temporales de 48 y 36 semanas. Retatrutide redujo el UACR entre 30-40% en las dosis más altas frente a placebo, con las mayores reducciones en participantes con albuminuria al inicio. La eGFR mostró una pequeña disminución dependiente de la dosis consistente con los efectos hemodinámicos en blanco vistos con otros agentes incretina. La señal reflejó el beneficio renal de FLOW establecido para semaglutide y motivó el ensayo dedicado de fase 3 TRANSCEND-CKD en enfermedad renal crónica.

PMID 40630318 ↗

El artículo de diseño de TRANSCEND-CKD describe el primer ensayo de fase 3 dedicado a desenlaces renales de un agonista triple. El ensayo aleatorizará a ~2,000 adultos con diabetes tipo 2 y CKD (eGFR 20-75, UACR 200-5000) a retatrutide o placebo sobre la terapia estándar de protección renal (bloqueo del SRAA más inhibidor de SGLT2 cuando corresponda). El objetivo primario compuesto refleja el diseño de FLOW que estableció la indicación de Ozempic en CKD en 2025. El artículo de características basales señala la intención de Lilly de buscar una indicación renal dedicada para retatrutide junto con sus programas de fase 3 en obesidad, T2D y MASH.

PMID 41160422 ↗NCT06602557 ↗

El artículo molecular fundacional de retatrutide. El equipo de química de Lilly diseñó LY3437943 como un único péptido con agonismo equilibrado de los receptores GIP, GLP-1 y glucagón (proporción de potencia favoreciendo GIP y GLP-1). El trabajo preclínico en ratones obesos inducidos por dieta produjo pérdida de peso dependiente de la dosis que superó al agonista dual GIP/GLP-1 tirzepatide y a los controles agonistas duales GLP-1/glucagón. Un estudio de fase 1a por primera vez en humanos en 72 adultos sanos estableció la seguridad, la farmacocinética que respalda la dosificación semanal y la reducción de peso dependiente de la dosis en una cohorte de prueba de concepto de 12 semanas. Estableció la justificación para los programas de fase 2 en obesidad y T2D.

PMID 35985340 ↗

El ensayo de fase 1b con dosis ascendentes múltiples aleatorizó a 72 pacientes con diabetes tipo 2 a retatrutide semanal (0.5-12 mg) o placebo durante 12 semanas. El ensayo estableció el esquema de dosis máxima tolerada y el patrón de titulación de dosis que se llevó adelante en fase 2 y fase 3. En la semana 12, retatrutide 12 mg produjo aproximadamente −9 kg de peso corporal y −1.6% de reducción de HbA1c. La tolerabilidad GI (náuseas, diarrea) siguió el patrón típico de incretinas. El ensayo superó el obstáculo de seguridad/PK para los ensayos más grandes de fase 2 en obesidad (Jastreboff) y T2D (Rosenstock), ambos iniciados dentro de los 6 meses posteriores a la lectura de fase 1b.

PMID 36354040 ↗NCT04143958 ↗

Este subestudio mecanístico usó la farmacocinética del acetaminofén para cuantificar el efecto de retatrutide sobre el vaciado gástrico — el mecanismo mediado por GLP-1 que media gran parte de la supresión del apetito y la señal de saciedad temprana en toda la clase incretina. Retatrutide produjo un retraso dependiente de la dosis en el vaciado gástrico que fue modesto a dosis terapéuticas y consistente con la cinética de la clase de tirzepatide en lugar del retraso más pronunciado visto con los GLP-1 de acción corta. El artículo informó los esquemas de escalamiento de dosis de fase 2/3 y la guía clínica sobre el manejo de la tolerabilidad GI, importante para el régimen de dosis alta de 12 mg usado en los ensayos de obesidad.

PMID 37311727 ↗

Este subestudio de desenlaces reportados por los pacientes del ensayo de fase 2 en T2D usó instrumentos validados (Eating Behaviour Questionnaire, Three-Factor Eating Questionnaire, escalas VAS de hambre/saciedad) para caracterizar cómo retatrutide cambia el apetito y la conducta alimentaria. Retatrutide produjo reducciones dependientes de la dosis en el hambre, los antojos de alimentos y la alimentación desinhibida, con los mayores cambios en los brazos de 8 y 12 mg — y la magnitud superó lo que típicamente se reporta con los subestudios de fase 2 de semaglutide o tirzepatide. Los datos respaldan la hipótesis de que el agonismo del receptor de glucagón añade una señal supresora del apetito adicional sobre el mecanismo GIP+GLP-1.

PMID 40916752 ↗NCT04867785 ↗