Top 10 estudios de PubMed sobre agonistas GLP-1 en MASH y MASLD (2026)

SYNERGY-NASH aleatorizó a 190 pacientes con MASH confirmado por biopsia y fibrosis en estadio F2 o F3 a tirzepatide 5, 10 o 15 mg semanales o placebo durante 52 semanas. El criterio principal — resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis — se alcanzó en el 44%, 56% y 62% de los brazos de tirzepatide frente al 10% con placebo (p<0.001 para todas las dosis). El peso corporal medio descendió un 10-15%. SYNERGY-NASH es el conjunto de datos aleatorizado fase 2 de mayor calidad para un agonista dual GIP/GLP-1 en MASH y constituye el ancla del programa fase 3 SYNERGY-NASH-3 en curso.

PMID 38856224 ↗NCT04166773 ↗

ESSENCE es el ensayo pivotal fase 3 de semaglutide 2.4 mg semanal en 800 pacientes con MASH confirmado por biopsia y fibrosis F2 o F3. La lectura histológica intermedia a 72 semanas mostró resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis en el 62.9% con semaglutide frente al 34.3% con placebo, y mejoría de fibrosis sin empeoramiento de MASH en el 36.8% frente al 22.4% (ambos p<0.001). El peso corporal cayó 10.5% frente a 2.0%. Se espera que ESSENCE impulse una indicación de la FDA para MASH con semaglutide y reconfigure el estándar de atención junto con resmetirom (Rezdiffra).

PMID 40305708 ↗NCT04822181 ↗

Este fue el ensayo fase 2 de búsqueda de dosis con biopsia que estableció la actividad de semaglutide en MASH y sembró el programa fase 3 ESSENCE. 320 pacientes con NASH confirmado por biopsia (fibrosis F1-F3) fueron aleatorizados a semaglutide 0.1, 0.2 o 0.4 mg diarios o placebo durante 72 semanas. La resolución de NASH sin empeoramiento de la fibrosis ocurrió en el 40%, 36% y 59% de los brazos de semaglutide frente al 17% con placebo (p<0.001 para 0.4 mg). Sin embargo, el ensayo no alcanzó su criterio de mejoría de fibrosis — un hallazgo que el ensayo más grande ESSENCE superó posteriormente con la dosis semanal de 2.4 mg.

PMID 33185364 ↗NCT02970942 ↗

Este ensayo fase 2 aleatorizó a 293 pacientes con MASH confirmado por biopsia y fibrosis F1-F3 a survodutide semanal (un agonista dual del receptor de glucagón/GLP-1 de Boehringer Ingelheim) en dosis de 2.4, 4.8 o 6.0 mg o placebo durante 48 semanas. La mejoría de MASH sin empeoramiento de la fibrosis ocurrió en el 47%, 62% y 43% de los brazos de survodutide frente al 14% con placebo. También se cumplió un criterio preespecificado de mejoría de fibrosis. El ensayo estableció que añadir agonismo del glucagón al GLP-1 puede igualar el beneficio histológico de los fármacos de la clase tirzepatide y respaldó el avance a fase 3.

PMID 38847460 ↗NCT04771273 ↗

Este subestudio de MASLD del ensayo de obesidad fase 2 de retatrutide reclutó a 98 adultos con enfermedad hepática esteatósica confirmada por MRI-PDFF (grasa hepática basal ≥10%). Retatrutide 1, 4, 8 y 12 mg semanales produjeron reducciones relativas de la grasa hepática del 51%, 59%, 82% y 86% a las 48 semanas frente al 0% con placebo. Entre el 80-93% de los participantes con dosis altas alcanzaron normalización de la grasa hepática (<5%). El peso corporal cayó hasta un 22%. Aunque no se midieron desenlaces por biopsia, el mecanismo triple GIP/GLP-1/glucagón de retatrutide produjo las mayores reducciones de grasa hepática jamás registradas en un ensayo aleatorizado de la clase GLP-1.

PMID 38858523 ↗NCT04881760 ↗

LEAN fue el primer ensayo aleatorizado con biopsia de un agonista del receptor GLP-1 en NASH. 52 adultos con sobrepeso y NASH confirmado por biopsia fueron aleatorizados a liraglutide 1.8 mg diarios o placebo durante 48 semanas. La resolución de NASH sin empeoramiento de la fibrosis ocurrió en el 39% con liraglutide frente al 9% con placebo (riesgo relativo 4.3, IC 95% 1.0-17.7, p=0.019). También se redujo la progresión de la fibrosis. LEAN estableció la prueba de concepto que impulsó los ensayos más grandes de fase 2 y fase 3 en semaglutide, tirzepatide, survodutide y retatrutide que le siguieron.

PMID 26608256 ↗NCT01237119 ↗

Este ensayo fase 2 extendió el programa de semaglutide en NASH a la población de mayor riesgo con cirrosis compensada. 71 adultos con cirrosis relacionada con NASH confirmada por biopsia (F4) fueron aleatorizados a semaglutide 2.4 mg semanal o placebo durante 48 semanas. El criterio principal de mejoría de fibrosis NO se cumplió: el 11% con semaglutide frente al 29% con placebo mejoraron la fibrosis en ≥1 estadio (p=0.087 en la dirección equivocada). La resolución de NASH favoreció a semaglutide (34% frente a 21%) pero no fue estadísticamente significativa. El resultado neutro en cirrosis moderó el entusiasmo por la monoterapia con GLP-1 en fibrosis avanzada y subrayó la importancia de la selección de pacientes pre-cirróticos F2/F3 en ESSENCE.

PMID 36934740 ↗NCT03987451 ↗

IMPACT fue un ensayo multicéntrico fase 2b de pemvidutide (un agonista dual balanceado GLP-1/glucagón de Altimmune) en 212 pacientes con MASH confirmado por biopsia y fibrosis F2 o F3 aleatorizados a pemvidutide semanal 1.2 o 1.8 mg o placebo durante 24 semanas. La resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis ocurrió en el 59% (1.2 mg) y el 52% (1.8 mg) frente al 19% con placebo (p<0.001) — entre las respuestas histológicas más rápidas registradas en la clase. La pérdida de peso corporal fue del 4-5%, notablemente modesta dado el beneficio histológico, lo que sugiere efectos hepáticos directos del agonismo del receptor de glucagón.

PMID 41237796 ↗NCT05989711 ↗

Este subestudio con MRI del ensayo SURPASS-3 en diabetes tipo 2 aleatorizó a 502 adultos con T2D y MRI-PDFF ≥6% (definitorio de MASLD) a tirzepatide 5, 10 o 15 mg semanales o insulina degludec durante 52 semanas. Tirzepatide produjo reducciones relativas de grasa hepática del 29-47% frente al 10% con degludec; la reducción absoluta de grasa hepática con la dosis alta fue de 8.1 puntos porcentuales. El volumen de tejido adiposo visceral y subcutáneo abdominal también disminuyó. SURPASS-3 MRI fue la señal aleatorizada más temprana de que tirzepatide revierte la esteatosis hepática y sembró el programa de biopsia SYNERGY-NASH.

PMID 35468325 ↗NCT03882970 ↗

Este metaanálisis de clase de 2025 agrupó ensayos aleatorizados de MASH anclados en biopsia con agonistas GLP-1, GLP-1/GIP y GLP-1/glucagón (incluidos LEAN, el fase 2 de Newsome 2020, SYNERGY-NASH, survodutide fase 2 y el ensayo de semaglutide en cirrosis). Entre los participantes agrupados en brazos activos, las probabilidades de resolución de MASH fueron 3-4 veces mayores que con placebo y el efecto agrupado sobre la mejoría de fibrosis en ≥1 estadio alcanzó significación estadística en los estratos no cirróticos pero no en cirrosis. El metaanálisis cuantifica el efecto de clase incretínica en MASH y compara las combinaciones más nuevas frente al arco de evidencia de LEAN a ESSENCE.

PMID 40736113 ↗