¿La terapia con GLP-1 a largo plazo debilita el hueso? Es una de las preguntas más jóvenes y controvertidas en farmacología de la obesidad, y la evidencia publicada es más estrecha de lo que sugiere el volumen de preocupación de los pacientes. La pérdida de peso rápida por cualquier vía — dieta, cirugía bariátrica o farmacoterapia — reduce la densidad mineral ósea (DMO) en la cadera y la columna lumbar, típicamente entre 1-3% en 12-18 meses según DXA, con reducciones mayores tras procedimientos bariátricos. Si los agonistas del receptor GLP-1 añaden un efecto óseo específico del fármaco por encima de esa señal mediada por la pérdida de peso es la pregunta que rastrea esta lista. El ensayo aleatorizado de Iepsen 2015 en JCEM, en mujeres tras pérdida de peso, sugirió que liraglutide prevenía activamente la pérdida ósea en comparación con placebo más mantenimiento del peso, generando la hipótesis de que la señalización GLP-1 es protectora ósea. El análisis secundario S-LITE de Jensen 2024 en JAMA Network Open mostró posteriormente que combinar liraglutide con ejercicio preservó mejor la DMO que liraglutide solo, complicando la historia simple de un fármaco protector. Los metaanálisis de ECA (Mabilleau 2014, Cheng 2019, Zhang 2025) encuentran consistentemente que no hay aumento estadísticamente significativo del riesgo de fractura en los ensayos de GLP-1 en diabetes tipo 2, pero esos ensayos no tenían potencia para fracturas y duraron en su mayoría menos de 2 años. El trabajo de cohortes observacionales (Ko 2023 JAMA Netw Open) y la farmacovigilancia del FDA Adverse Event Reporting System (Xiao 2025) muestran asimismo señales neutrales o favorables frente a otros fármacos antidiabéticos. El resumen honesto en 2026 es que los GLP-1 no parecen elevar el riesgo de fractura a corto y mediano plazo, pero todavía no existen ensayos dedicados con desenlace de fractura en poblaciones obesas mayores.
Artículos clasificados
#1S-LITE (bone substudy)
Jensen SBK, Sørensen V, Sandsdal RM, et al. · JAMA Netw Open · 2024
Punto final primario: Cambio en la densidad mineral ósea en cadera y columna lumbar a las 52 semanas
Este subestudio óseo preespecificado del ensayo S-LITE aleatorizó a 195 adultos con obesidad a liraglutide 3.0 mg, ejercicio supervisado, ambos, o placebo durante un año tras un periodo inicial de 8 semanas con dieta hipocalórica. La monoterapia con liraglutide redujo la DMO de la cadera significativamente más que el placebo, mientras que la combinación de liraglutide más ejercicio preservó la DMO. El grupo de ejercicio solo también preservó la DMO. Esta es la evidencia aleatorizada más limpia de que la monoterapia con GLP-1 produce una pérdida ósea mediada por la pérdida de peso que el ejercicio de resistencia y aeróbico pueden mitigar por completo.
PMID 38916894 ↗
#2
Iepsen EW, Lundgren JR, Hartmann B, et al. · J Clin Endocrinol Metab · 2015
Punto final primario: Cambio en la DMO total de cadera a las 52 semanas tras la pérdida de peso
El ensayo aleatorizado fundacional sobre los efectos del GLP-1 en el hueso tras la pérdida de peso. Treinta y siete mujeres con obesidad que habían completado una dieta hipocalórica de 8 semanas fueron aleatorizadas a liraglutide 1.2-1.8 mg o placebo durante 52 semanas. El grupo placebo perdió aproximadamente 2.8% de la DMO total de cadera; el grupo de liraglutide no perdió nada. El marcador de formación ósea P1NP aumentó con liraglutide. Este ensayo generó la hipótesis de que la señalización del receptor GLP-1 tiene un efecto anabólico óseo directo independiente de la pérdida de peso — una afirmación que más tarde fue complicada por Jensen 2024.
PMID 26043228 ↗
#3
Zhang Y, Chen G, Wang W, et al. · Bone · 2025
Punto final primario: Cociente de riesgo de fractura agrupado en los ECA de GLP-1 en T2D
El metaanálisis más reciente de ensayos aleatorizados sobre el riesgo de fractura con GLP-1 en diabetes tipo 2. Los datos agrupados de 53 ECA que cubren más de 60.000 participantes no encontraron diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de fractura entre los agonistas del receptor GLP-1 y los comparadores (placebo o comparador activo). Los análisis de subgrupos por fármaco, dosis y duración tampoco encontraron señal. Los autores señalan que el seguimiento en estos ensayos es en su mayoría inferior a 2 años y que las poblaciones con obesidad sin diabetes no estuvieron representadas, dejando sin resolver el riesgo de fractura a largo plazo en usuarios mayores de Wegovy y Zepbound.
PMID 39603373 ↗
#4
Cheng L, Hu Y, Li YY, et al. · Diabetes Metab Res Rev · 2019
Punto final primario: Odds ratio agrupado para fractura incidente en los ECA de GLP-1
Un metaanálisis anterior de ECA que cubre 38 ensayos y aproximadamente 39.000 participantes con liraglutide, exenatide, dulaglutide, semaglutide, lixisenatide y albiglutide. El odds ratio agrupado para fractura fue 1.05 (95% CI 0.81-1.37), compatible con ningún efecto. La heterogeneidad a nivel de ensayo fue baja. Al igual que el posterior análisis de Zhang 2025, la limitación es que las fracturas se captaron como eventos adversos en lugar de como desenlaces preespecificados, y la duración media de los ensayos fue inferior a 2 años.
PMID 30974033 ↗
#5
Mabilleau G, Mieczkowska A, Chappard D · J Diabetes · 2014
Punto final primario: Odds ratio agrupado de fractura en los primeros ECA de GLP-1
El primer metaanálisis de ECA sobre el riesgo de fractura con GLP-1, que cubre 16 ensayos de liraglutide y exenatide. El odds ratio agrupado fue 0.75 (95% CI 0.28-2.02) — direccionalmente favorable pero no estadísticamente significativo, con intervalos de confianza amplios que reflejan el pequeño número absoluto de eventos de fractura. El artículo ayudó a establecer la suposición de trabajo de que la terapia con GLP-1 no eleva el riesgo de fractura en diabetes tipo 2, una suposición que metaanálisis posteriores más grandes no han revertido.
PMID 24164867 ↗
#6
Ko HY, Bea S, Jeong HE, et al. · JAMA Netw Open · 2023
Punto final primario: Incidencia compuesta de fractura en nuevos usuarios de SGLT2 frente a incretinas (GLP-1 o DPP-4)
Una cohorte nacional surcoreana que compara aproximadamente 87.000 nuevos usuarios de inhibidores de SGLT2 con nuevos usuarios emparejados de fármacos basados en incretinas (agonistas del receptor GLP-1 e inhibidores de DPP-4) usando un diseño de nuevo usuario con comparador activo. Las tasas de fractura fueron similares entre los grupos — sin aumento de riesgo con ninguna clase. Esta es una de las mayores comparaciones de fracturas en el mundo real que incluyen exposición a GLP-1 y resulta informativa para la pregunta clínica práctica de si una clase es más segura para el hueso que otra en T2D.
PMID 37751205 ↗
#7
Karam L, Mabilleau G, Paccou J · Osteoporos Int · 2025
Punto final primario: Revisión narrativa de los datos óseos de ensayos de obesidad con GLP-1
Una revisión narrativa de 2025 centrada específicamente en los desenlaces óseos en poblaciones con obesidad en lugar de la literatura más amplia sobre diabetes. Los autores catalogan los limitados datos de subestudios DXA de los programas STEP y SURMOUNT, los ECA de Iepsen y Jensen, y las cohortes emergentes de fractura del mundo real. Su resumen: la reducción de la DMO mediada por la pérdida de peso es la señal dominante; un efecto óseo protector específico del fármaco GLP-1 es plausible pero no está establecido en poblaciones con obesidad; el ejercicio de resistencia y la ingesta adecuada de proteínas son las mitigaciones con mayor base en la evidencia.
PMID 40920189 ↗
#8
Anastasilakis AD, Paccou J, Palermo A, et al. · Diabetes Obes Metab · 2025
Punto final primario: Evaluación crítica de los efectos óseos en los AOM modernos
Una evaluación crítica de 2025 que cubre los efectos óseos de todos los principales fármacos antiobesidad — orlistat, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion, liraglutide, semaglutide y tirzepatide. Para la clase GLP-1 y GLP-1/GIP, los autores concluyen que los datos de eventos de fractura de los ECA son tranquilizadoramente neutrales pero con potencia insuficiente, que los subestudios DXA muestran consistentemente cierta pérdida de DMO proporcional a la pérdida de peso, y que los datos poblacionales de fractura a largo plazo en obesidad no diabética siguen siendo la brecha clave de evidencia no cubierta antes de que millones de adultos sanos tomen estos fármacos durante décadas.
PMID 40555693 ↗
#9
Xiao Y, Zhou M, Xiao W, et al. · Acta Diabetol · 2025
Punto final primario: Análisis de desproporcionalidad de los informes de fractura en FAERS
Un análisis de desproporcionalidad de farmacovigilancia del FDA Adverse Event Reporting System que cubre informes de fractura para liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide y tirzepatide hasta 2024. Ningún fármaco de la clase mostró una señal positiva de desproporcionalidad para fractura en relación con el fondo total de FAERS. El análisis es únicamente generador de hipótesis — FAERS no puede establecer incidencia ni causalidad — pero es el mayor conjunto de datos de notificación espontánea disponible sobre fracturas con GLP-1 y es coherente con los metaanálisis de ECA que no muestran exceso de fracturas.
PMID 39556224 ↗
#10
Al Refaie A, Baldassini L, Mondillo C, et al. · Calcif Tissue Int · 2024
Punto final primario: DMO lumbar y femoral más trabecular bone score a los 12 meses
Un estudio observacional prospectivo unicéntrico de 65 adultos con diabetes tipo 2 que iniciaron semaglutide o dulaglutide, seguidos durante 12 meses con DXA y trabecular bone score (TBS). El grupo tratado con GLP-1 mantuvo o mejoró modestamente la DMO lumbar y el TBS, mientras que un grupo control no aleatorizado con atención estándar empeoró. La señal es coherente con Iepsen 2015, pero el diseño observacional y la ausencia de aleatorización implican que el resultado es generador de hipótesis, no confirmatorio.
PMID 38864922 ↗
Mantenemos listas ordenadas y ancladas en citas para las preguntas más buscadas en medicina de obesidad. Cada cita fue verificada contra PubMed el 2026-05-28. Las tarjetas enlazan directamente a PubMed y a ClinicalTrials.gov cuando corresponde.
Explore el índice completo de listas de investigación.